一边是追捧,一边是质疑,这项新冠研究近期又被举报与航空公司存在利益关系

2020-05-27 医咖会 医咖会

基于数千名居民血液样本的抗体检测表明,新冠实际感染数比人们认为的可能要高85倍,实际感染人数的增加,将Covid-19的死亡率降低至0.12%-0.2%,接近于流感的死亡率

4月17日,预印本平台发表了一项来自斯坦福大学的新冠抗体检测研究:基于数千名居民血液样本的抗体检测表明,新冠实际感染数比人们认为的可能要高85倍,实际感染人数的增加,将Covid-19的死亡率降低至0.12%-0.2%,接近于流感的死亡率(具体可查看:新冠病毒实际感染数可能是官方确诊数的50倍 

 

原文链接:

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20062463v1?versioned=true

 

一时间,这项研究成为了是否复工以及如何复工的一个引用焦点。一些媒体大力宣传该研究,认为目前对Covid-19的担忧被夸大了。一些人士引用该研究表示,Covid-19并没有那么致命,可以让大家复工,振兴经济。然而,也有许多科学家对该研究的方法学提出了质疑

 

该研究发布几天后,研究作者之一Ioannidis在福克斯新闻节目中表示:“死亡风险很低,和开车上下班途中死亡的可能性差不多。” 

 

但是最近,该研究受到了匿名举报

研究被举报受到资助者的影响

美国社交新闻网站BuzzFeed News获知,斯坦福大学研究合规办公室收到了一封匿名举报信,指出该研究的部分资金是由David Neeleman提供,而此人是几家航空公司的创始人,也是“Covid-19致命程度不足以持续封锁”这一观点的坚定拥护者。举报信中提交了数封电子邮件截图,包括研究进行过程中研究者与航空公司高管的交流。 

 

举报信表示“担忧研究者们会受到利益相关方的影响”。举报信指出,该研究的作者们无视了两位教授提出的警告,这两位教授想验证抗体检测的准确性,最终他们因无法认可结果而拒绝在研究上署名。举报信指出,Neeleman“可能利用经济手段来达到与其中一位教授合作的目的”,这位教授用邮件告诉同事们,因怀疑抗体检测的性能而“受到了警告”。

 

该研究在利益声明中并未披露受到过Neeleman的资助。当被问及Neeleman是否捐赠了这项研究时,作者Ioannidis表示并不知情,“我不知道最终资助这项研究的人是谁。但是无论是谁,都没有干预过研究设计、实施和研究结果。”

 

Ioannidis补充说,他也不知道这项研究的费用是多少,资金来自匿名捐赠给斯坦福大学发展办公室的基金:“这种形式的资助是最不会产生利益冲突的,可以确保研究的科学独立性。”

 

但是根据Neeleman本人的说法,作者知道他出钱资助了这项研究。Neeleman承认,他向斯坦福大学捐赠了5000美元给予这些研究者,在研究进行时与研究者者有过联系。但是,他否认他以任何方式影响了研究过程或结果,研究的完整性没有被破坏,在研究发表之前,作者也没有向他展示过结果。他也驳斥了关于他对质疑检测的教授施加财政压力的指控。

 

另一位合著者Eran Bendavid表示,没有捐助者对研究有过任何影响。Bendavid在电子邮件中表示:“我们有许多资助者,每个人都有自己的利益。我们与许多人保持联系,其中有些人可能会、也可能不会为我们的研究提供资金,这并不意味着他们会影响我们的研究。”

 

斯坦福大学发言人Julie Greicius在回应有关举报的一系列问题时说:“研究诚信是我们的根本。我们收到这样的反映,都会非常重视。斯坦福大学的学术监督机构正在调查此事。”

 

Ioannidis是全球被引用次数最多的研究者之一,也是“科学改革的先驱”,他身上的众多光环使得这个研究迅速成为国家新闻。他在2005年一篇具有里程碑意义的论文“Why Most Published Research Findings Are False(为什么大多数研究结果是错误的)”中,提出了导致如此多劣质科研成果的原因,他还发起了一项运动以铲除劣质科学。

 

然而讽刺的是,举报人在信中表示,Ioannidis进行的这项新冠研究,充斥着Ioannidis之前痛斥的各种缺陷,从马虎的统计分析到明显的利益冲突

研究发表前后的故事

Covid-19大流行导致的死亡人数在不断攀升,也造成了前所未有的经济损失,大量人员失业,众多公司面临倒闭危机。如何解决这些环环相扣的危机但又不导致更多伤害,成为激烈的辩论话题。

 

公众待在家里无法旅行,打击最严重的行业之一是航空业,今年航空业估计将损失3140亿美元。Neeleman创立了多家航空公司,毋庸置疑遭受巨大影响, 4月7日,他在新闻网站“Daily Wire”的专栏中写到,“疫情爆发以来,我数个日夜都在思考解决方案,以挽救所负责的40000个工作岗位,竭尽所能避免更多经济灾难”。他继续写到,“找到了一个解决方案”,“结识了3位来自斯坦福大学医学院的杰出教授和科学家,资质无可挑剔”。

 

4月3日和4日,在加州,3300多人开车来到站点检测抗体。许多参与者是从Facebook上得知这项研究。正如BuzzFeed News之前报道的那样,还有一些人收到了Bhattacharya(研究的一位作者)妻子的电子邮件,声称“一项经过FDA批准的检测将准确告知他们是否可以毫无负担地恢复正常工作”。

 

斯坦福大学研究小组4月17日发布了研究结果。但是,Neeleman 早于10天前就在“Daily Wire”的专栏中,提出了研究者们认为抗体研究将会出现的结果:“Ioannidis,Bhattacharya和Bendavid博士相信,实际病例数将会相差10个数量级,甚至更多。这一点很重要,如果实际感染数量为300万、1000万甚至更高,将会改变游戏规则,病死率将变得很小。”

 

这几位研究者在进行研究之前应该也有过类似的共识,Ioannidis在3月17日的专栏,Bhattacharya和Bendavid在此后一周发布的专栏中, 都表示Covid-19病死率可能大大低于当前的认知

 

当然,Covid-19的感染致死率(IFR,所有感染者的死亡比例)肯定比当前报道的要低。由于诊断检测的延误以及无症状/轻症病例的未知,真实感染人数比我们所知的要多。但是,斯坦福大学这一研究的作者们不仅做了假设,计算了较低的死亡率估计值,他们中一些人持续在宣称,新冠病毒的致命性与流感类似

 

Ioannidis在宣布研究结果的视频中告诉观众,新冠病毒的“感染致死率与季节性流感是一个水平”。他在5月1日告知《连线》杂志:“根据我们的观察,新冠病毒的致死率与流感差不多,约为0.1%,大多数早期数据都是不可信的。”

 

但是目前为止的研究并不支持Ioannidis的这一观点。包括斯坦福大学这个研究在内的十几项近期研究的初步分析显示,Covid-19的全球感染致死率在0.49%到1.01%,是流感的5到10倍

 

佛罗里达大学生物统计学家Natalie Dean说:“将Covid-19与流感比较是不公平的,人们缺乏对新冠病毒的免疫力,流感还有疫苗的存在。相比流感,Covid-19感染、住院和死亡的风险要大得多。” 

 

举报人称,Neeleman“寻求有一致政策观点的研究者们”,并资助他们的研究。举报材料包括一系列电子邮件截图,某些邮件的日期是在4月初左右,还有一些删掉了日期和邮箱地址,举报中未说明Neeleman资助的金额。

 

实际上,斯坦福大学研究人员与航空公司高管并未隐瞒彼此的个人关系。4月12日,Neeleman与两位作者Bhattacharya和Bogan一起出现在福克斯新闻的一个节目中,主题是制定针对经济停摆的策略。当天,Neeleman在推文中说:“一项基于科学的计划,将会利用数据来重振经济”。

研究中抗体检测的准确性问题

举报信表示,4月初,研究人员遇到了一些障碍。研究人员曾请斯坦福大学传染病专家Taia Wang验证研究中所使用的抗体检测的准确性。该抗体检测是FDA今年春季批准上市的未经验证的检测之一,供应商提供了有关其准确性的内部数据。但是,在完成斯坦福大学的研究之前,需要对其进行独立验证

 

在一封电子邮件截图中,主要研究者们和Neeleman似乎在讨论Taia Wang的检测验证工作。在收件人为Bogan和Neeleman的电子邮件中(未显示时间和发件人),内容是:“David,我认为你应该给Taia发一个消息,告诉她如果她验证了这个试剂盒,将会为她的实验室提供支持。”

 

Neeleman确实发了消息,他写到:“首先最重要的是,我们必须毫无疑问地明确这些抗体检测的效果”。Neeleman表示有兴趣将来在纽约开展抗体检测研究,向Wang抛出了资助其研究的可能性:“如果您想在纽约进行5000次检测,告诉我费用,我会立即筹集资金”。(在举报的邮件截图材料中,Neeleman似乎与主要研究者分享了他发给Wang的信息)。

 

然而,Wang的检测结果表明,该检测试剂盒“在抗体水平较低的样品中表现非常差”,这更多代表了轻度或无症状感染者。

 

发表的预印本文章还是纳入了Wang的那部分数据。在描述检测方法准确率的那部分内容指出,针对30个未感染人群的样本,试剂盒正确地显示了阴性结果。针对37个COVID-19患者样本,仅在27个病例中检测到了抗体(第一版版论文中写的是25个)。

 

在给斯坦福大学教职员工的电子邮件中,Wang明确提出,她不想在文章中署名,也不信任这个检测试剂盒。Wang写道:“我拒绝署名,因为根据我们的测试,该试剂盒检测抗体的结果不可靠。”她是在4月12日发送的这一邮件,也就是研究发表的5天前。

 

Wang的邮件只是举报证据链中的一部分,除了前面提到的作者Bhattacharya、Bendavid和Ioannidis外,还有一位病理学家Scott Boyd,他也负责检测了研究中所用试剂盒的准确性。根据举报人提供的电子邮件截图,Scott Boyd也表示检测不可靠

 

冠状病毒抗体检测有很大的局限性。例如,科学家不确定存在抗体是否就表示对病毒具有免疫力,或在多长时间内有免疫力。如果存在假阳性,一些人以为自己有抗体可能会停止社交隔离,增加疾病传播的可能性。

 

3名志愿者告诉BuzzFeed News,在斯坦福大学的这项研究中,参与者被告知,如果他们的检测呈阳性,将会在几天到一周内收到告知消息。

 

Boyd特别担心检测存在假阳性而告知了公众错误的信息。他建议,检测呈阳性的人都应被邀请回去,提供一份新的样品,重新进行ELISA检测,这被认为是临床抗体检测的金标准。

 

Boyd和作者Bendavid陷入了争论。Bendavid称既有数据显示试剂盒有良好的特异度,他也未承诺会联系参与者进行重复检测。Boyd则强烈要求研究团队优先考虑给公众“尽可能最准确的信息,即使会让研究发布时间推迟数周或数月”。

 

Boyd尝试对不同样本进行ELISA测试来验证试剂盒的准确性,包括该研究检测点中收集到的一部分血液。第二周,Boyd得到了结果。使用ELISA重新评估试剂盒检测中呈阳性的样本,有一半多一点的样本结果显示为阳性

 

Boyd在4月14日凌晨告诉研究人员:“这些试剂盒的性能没有我想象中那么差,不过我还是认为性能还未好到足以将检测结果告知公众”。但是为时已晚,根据举报人的材料,就在前一天下午,研究者已经将研究提交到了MedRxiv,4月17日该预印本文章在平台上线,迅速引爆了社交媒体。

文章发表后,一边追捧,另一边质疑

研究发表之前和之后,研究者就持续在媒体中亮相,包括BBC、CNN等。4月14日的一个节目中,Bhattacharya表示“感染死亡率比最初的估计值要低好几个量级,更接近流感死亡率”。4月15日,Bogan也与一位电台主持人聊到此事。

 

举报人记录了作者们在媒体上的表现,认为他们“将未经同行评审的研究在多家媒体上宣传”,“尽管受到多个统计学家的批评,仍然在宣传该研究的结果”。

 

实际上,研究一发表,很快就有专家抨击了研究的招募方式(通过Facebook招聘)和统计分析方法,有人称其为“错误统计分析”的教科书实例,也有人认为作者对检测的假阳性情况过分自信。

研究对政策产生影响了吗?

在第一版预印本论文遭到批评后,斯坦福大学研究小组公开表示,他们将针对受质疑的问题对论文进行修正。

 

4月30日发表的第二版文章弱化了研究人员的结论,而包含了更多关于研究过程和统计分析的详细信息,并针对许多批评展开了详细讨论

 

第一版报告表示,在4月初,估计Santa Clara的感染数量为48000至81000,是官方确诊病例数的50至85倍。但修订后版本给出的范围更广,在25000至91000之间,是官方确诊病例数的26至95倍。这一变化反映了研究结果有很大的不确定性。

 

文章之前表述的“实际感染比看到的要广泛得多”被改为“可能更广泛(may be much more widespread)”。研究估计的感染死亡率也修订为0.17%

 

对于研究收到的一些批评,更改后的版本似乎有所解决,但是对于举报人提出的更多新问题(利益冲突,试剂盒准确性等),还需要后续调查来解决。

 

在调查的同时,美国各州已开始放宽居家隔离的要求。美国传染病专家Anthony Fauci博士表示,结束隔离可能会引发新一波的感染浪潮。尽管如此,仍有30多个州重新开放或有限重新开放。

 

尚不清楚斯坦福大学的这项研究对放宽隔离的决策起到了多大作用。科学新闻网站Undark直接向Ioannidis询问了其研究对政策的影响,Ioannidis否认其研究对政策提出了明确的建议,他坚持认为,他的观点是由数据驱动而非政治驱动。他表示:“我只是一名科学家”。

 

参考文章:

https://www.buzzfeednews.com/article/stephaniemlee/stanford-coronavirus-neeleman-ioannidis-whistleblower

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