J Clin Oncol:免疫药物治疗伴有害DDR突变晚期尿路上皮癌有效率达80%
2018-03-06 Wrangx 肿瘤资讯
免疫检查点抑制剂正在积极寻找疗效预测标志物以确定真正的获益人群。2018年2月28日JCO在线发表研究，发现DNA损伤反应和修复（DDR）基因可很好预测IO治疗晚期尿路上皮癌的疗效，对ORR、PFS甚至OS都有预测作用。
免疫检查点抑制剂正在积极寻找疗效预测标志物以确定真正的获益人群。2018年2月28日JCO在线发表研究，发现DNA损伤反应和修复（DDR）基因可很好预测IO治疗晚期尿路上皮癌的疗效，对ORR、PFS甚至OS都有预测作用。
背景
近期PD-1/ PD-L1抑制剂不断被批准用于转移性尿路上皮癌（mUC），尽管有效患者可获得持久疗效，但整体有效率相对较低15%~24%，亟需预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。目前PD-L1表达对免疫治疗mUC的预测价值有限，而肿瘤相关（分子亚型、突变负荷）和宿主相关（肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞克隆受体）的预测标志物仍在积极的探索中。Atezolizumab治疗mUC的疗效与肿瘤突变负荷呈正相关，但相关性仍有限。
尿路上皮癌多伴有复杂的基因改变，如体细胞基因水平的DNA损伤反应和修复（DDR）的缺陷。DDR基因突变导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加、对含铂方案化疗的疗效提高，晚期膀胱癌生存期延长。因此，该研究假设DDR突变与PD-1/ PD-L1抑制剂治疗mUC的疗效相关。
方法
收集接受atezolizumab 或nivolumab治疗mUC前瞻性研究患者的详细人口学、治疗疗效和长期随访数据。MSK-IMPACT法检测免疫治疗前标本的目标性外显子，包含34个DDR相关基因，造成功能缺失改变定义为有害突变，如缺失、无义突变、移码突变、剪接。分析DDR突变与客观有效率（ORR）、PFS和OS间的关系。
结果
1. 基线特征
自2014年4月至2016年10月间，共分析患者78例，最终纳入分析60例。中位年龄67岁，男性占88.3%。ECOG PS 0分占25%，余患者均为1分。内脏转移占76.7%。Nivolumab治疗占71.7%，余患者接受atezolizumab治疗。
2. DDR基因突变状态
从组织活检到检测间隔中位时间9.6个月。胚系基因测序25例（41.7%）。整体上，在28例（46.7%）患者中共发现77种DDR基因突变，在15例（25%）患者中发现27种有害DDR突变。最常见基因突变为ATM (n = 7)， POLE (n = 3)，BRCA2、ERCC2、FANCA和MSH6均为2例。致病性胚系DDR基因突变2例（1例为MSH2，1例为CHEK2 和BRCA1）。27种有害DDR突变包括基因双链断裂检测（n=8）或修复（n=7），错配修复（MMR，n=5）、核苷切除修复（n=3）。
3. DDR突变患者临床特征
分为有害DDR突变、非有害DDR突变和无DDR突变三组，有害DDR突变体力状态更好，0分患者分别为60.0% 对比0.0% 对比18.8%（P＜.001），伴更低肝转移0.0%对比30.8%对比37.5%（P = .011）。有害DDR突变患者突变负荷明显增加。
4. 疗效预测
整组患者ORR41.7%。DDR突变和无突变患者ORR分别为67.9%对比18.8%，P ＜001。有害DDR突变ORR进一步提高。有害DDR突变、非有害DDR突变和无DDR突变ORR分别为80%、53.9%和18.8%(P＜001），见图1。单因素回归分析，内脏转移ORR下降，而DDR状态及突变负荷与ORR正相关。因DDR突变状态与突变负荷正相关，突变负荷未纳入多因素分析模型，DDR状态和内脏转移是独立预测因素。有害DDR突变与无DDR图变比较，ORR值19.02（P＜0.01）。
图1：不同DDR突变状态的疗效瀑布图
中位随访19.6个月，整组患者中位PFS和OS分别为4.5个月和15.8个月。有害DDR突变中位PFS未达到，12个月时PFS率56.6%。对DDR突变意义未知和无DDR突变患者中位PFS分别为15.7个月和2.9个月。单因素分析，血红蛋白＜10g/dL、突变负荷和DDR突变与PFS相关。有害DDR突变较无DDR突变PFS显着改善（HR0.20，P＜0.01），但是DDR突变意义未知患者PFS有改善趋势（HR0.44，P=0.062）。有害DDR突变中位OS未达到，12个月时OS率71.5%。DDR突变意义未知和DDR无突变患者中位OS分别为23.0个月和 9.3个月。
图2：根据DDR突变状态的PFS和OS曲线
结论
DDR为免疫检查点抑制剂治疗转移性尿路上皮癌的疗效预测标志物，但还需前瞻性验证并在其他瘤种上分析与免疫治疗疗效间的关系。
点评
该研究发现DDR基因突变与免疫治疗转移性尿路上皮癌获益显着相关。尿路上皮癌DDR突变常见，本研究中DDR突变和有害突变发生率分别为46.7%和25%，有害DDR突变与免疫治疗疗效相关性更密切。该研究是在MMR基础上，第一次报道DDR缺陷与免疫检查点疗效关系的研究。DDR突变NGS检测可早期发现，且为分类变量，克服了突变负荷连续变量难以界定阈值的局限。本研究局限：第一回顾性分析前瞻性数据，纳入患者IO治疗有效率偏高；第二MSK-IMPACT法不能全部检测已知DDR基因；第三，很多错义突变不影响蛋白功能，可能造成DDR突变状态与疗效间关系的偏移；第四，DDR突变状态不同导致功能改变存在异质性，需要个体化的分析。
原始出处：
ATeo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al.lterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018 Feb 28：JCO2017757740.
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