注意！当出现P53基因突变被遗传时，癌症风险恐高达90％！

导语：LFS综合征使人们一生中有90％的机会患上癌症。

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近日，一项刊登在国际杂志《癌症研究》(CANCER RESEARCH)上题为“A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的研究人员首次详细介绍了一种风险较低的TP53突变的潜在影响，包括与一种特殊类型的Li-Fraumeni综合征（LFS）的关联。该研究结果于7 月16 号发表。

A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers  DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1390

文章中，研究团队们在一个多发性晚发性LFS谱系癌症的家庭中发现了一个罕见的TP53四聚体域错义突变，c.1000G>C;p.G334R，造成p53功能的轻度缺陷，并导致低表现率的的LFS综合征。其中该基因突变大多数发生在阿什肯纳齐犹太后裔家族中。

当TP53突变被遗传时，它们会引起Li Fraumeni综合症（LFS），它是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，最早于1969年报道，以首先发现此疾病的两位医师命名。这种疾病使人们一生中有90％的机会患上癌症。典型的LFS的特征是多种恶性肿瘤，可能从儿童期开始，并贯穿一生，包括软组织和骨肉瘤、乳腺癌、脑和肾上腺皮质肿瘤（ACT）和白血病。具有LFS不完全特征的家族被称为Li-Fraumeni-Like(LFL)。家族聚集性分析证实该病携带者的外显率在30岁和40岁时分别为50和90%。该综合征中乳腺癌所占比例非常高。

TP53基因(也被称为P53)，是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。它是一种肿瘤抑制基因，是人体DNA修复系统的主调节器，当它突变后，它由抑癌基因转变为癌基因。不同的突变可以确定主管指导响应的能力。突变的缺陷越多，风险就越大。

大多数与癌症相关的TP53突变是DNA结合域（DBD）的失误。然而，致病性突变也可以在四聚体 域(TD)中发现，TP53四聚体域错义突变导致p53寡聚体四聚体的完整性和DNA亲和力的改变。在该研究前，已经发现了一种TD错义突变，它是c.1010G>A；p.R337H，在c.1010G>A；p.R337H的家庭中，有相当一部分儿童患有ACT。

在该研究中，研究团队们汇聚了多个临床和两个实验室之间的总数据，研究了罕见的TP53四聚体化域突变c.1000G>C;11p.G334R的功能和结构。

研究团队首先使用全外显子组测序（WES）在一个患有多种LFS成分癌症的家族检测到了TP53 c.1000G>C;p.G334R，这些癌症主要发生在在40岁到90岁之间。小儿ACT极为罕见，每年每百万人中有0.3例被诊断出来。是高度预测潜在的种系TP53突变。而在研究的p.G334R队列中出现高比率的 ACT，特别是一对同胞兄弟姐妹都有小儿ACT，是强烈支持该突变是观察到的表型的诱因。

TP53 c.1000G> C; p.G334R的家族信息

在临床队列中的所有八个家族，以及两个基因测试队列中的八个家族中的七个，该基因突变都发生在Ashkenazi犹太血统（AJ）中（如下图所示）。在两个基因测试队列中，该突变在AJ个体中的富集约为非AJ个体的十倍。

TP53 c.1000G>C;p.G334R携带者的家族特征

先前对另一个p.G334R等位基因c.1000G> A的功能研究表明，它的反式激活活性（野生型活性的42-145％）取决于细胞类型。为了严格起见，研究团队们创建了编码c.1000G> A和c.1000G> C等位基因的质粒。在瞬时转染分析中，这些蛋白对典型的p53启动子表现出相当的反式激活活性，类似于野生型p53。然而，在菌落抑制试验中，这两个p.G334R等位基因的抑菌能力与野生型TP53相比，明显轻微降低。

TP53 G334R突变细胞系中p53功能的分析

然后，研究团队们研究了患有LFS成分癌症家族的两个堂兄弟创建的永生化淋巴母细胞样细胞系（LCL），与来自AJ血统无关个体的两个TP53wild4型LCL相比。当用Nutlin-3a处理时，虽然经典的p53靶基因仍然被激活，但是p53靶基因的子集（包括PCLO、PLTP、PLXNB3和LCN15）显示了有缺陷的反作用。

 TP53 G334R突变细胞系中p53功能的分析

接下来研究团队们评估了G334R四聚体的热稳定性，发现与野生型相比，G334R表现出热稳定性降低。

p53-1 G334R四聚体的结构分析

接下来，研究团队们测试了这种氨基酸取代改变p53折叠的可能性。使用pAb240构象特异性抗体，发现被p.G334R等位基因转染的细胞中有很大百分比显示出突变体构象中存在p53蛋白的证据。这为未处理LCL中G334R的稳态水平升高提供了解释。

TP53免疫荧光染色

这些综合数据表明由于突变体构象的倾向增加，G334R突变体蛋白可能在一部分基因的转录中存在缺陷。

p.G334R中所有癌症（包括乳腺癌）的发病年龄明显晚于Penn LFS和IARC非p.R337H患者。与p.R337H先证者相比，p.G334R中所有癌症的中位年龄显著较晚，但乳腺癌的发生年龄在p.G334R中与p.R337H患者却相似。相反，尽管p.G334R，Penn LFS和IARC非p.R337H先证者的乳腺癌发生率相似，但它们的乳腺癌发生率明显高于p.R337H先证者。

与IARC非p.R337H先证者相比，p.G334R先证者中肉瘤发生的可能性较低，尽管观察到的发生率与p.R337H先证者相似。而在p.G334R家庭中，与IARC非p.R337H家庭相比，该家庭数据显示脑癌的发生率在统计学上显着较低，与Penn LFS和p.R337H家庭相比，p.G334R家庭中血液恶性肿瘤的发生率在统计学上显着较高。

 TP53 c.1000G> C; p.G334R的先证者和家庭的癌症发病年龄和癌症谱

综上所述，TP53 c.1000G>C;p.G334R主要在阿什肯纳齐犹太人中发现，G334R突变体四聚体具有热不稳定性，造成p53功能的轻度缺陷，并导致低表现率的的LFS综合征。与经典LFS相比，G334R突变体小儿肾上腺皮质肿瘤和其他LFS成分的癌症发生率相似，但LFS的发病年龄明显偏晚。TP53 c.1000C>G; p.G334R携带者应进行筛查和预防措施，以降低癌症风险。