Cell Stem Cell: 再生抗癌T细胞问世！绝杀肿瘤细胞！
2019-01-28 Paris 转化医学网
去年，“免疫细胞刹车”新概念问世，利用免疫系统的能力来攻击癌症细胞，在癌症免疫疗法的发展中做出了开拓性贡献。一石激起千层浪，免疫细胞疗法再次掀起了热议，而该疗法发挥作用的关键便是T细胞，去年一年关于它的研究也是从未间断。
去年，“免疫细胞刹车”新概念问世，利用免疫系统的能力来攻击癌症细胞，在癌症免疫疗法的发展中做出了开拓性贡献。一石激起千层浪，免疫细胞疗法再次掀起了热议，而该疗法发挥作用的关键便是T细胞，去年一年关于它的研究也是从未间断。
日前，加州大学洛杉矶分校的研究人员再次聚焦T细胞，并取得了突破性的结果：首次利用诱导多能干细胞技术无限再生T细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的，该研究以“Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells”为题发表在《Cell Stem cell》杂志上。
目前免疫治疗主要有三个研究方向：免疫检查点 (immune checkpoint) 抑制剂、细胞治疗和肿瘤疫苗。其中细胞治疗的典型代表就是 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy，嵌合抗原受体T细胞疗法)
CAR-T疗法是什么
通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。
美国宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队负责人卡尔教授将改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞，但这也是引发致命问题的源头。
为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，可能引发十分凶险的细胞因子风暴，临床表现包括病人高烧不退，呼吸困难，抽搐等等，有的会出现生命危险。而且回输的免疫细胞的寿命是有限的，因此增殖困难和杀伤力衰减是目前的困境之一。
加州大学洛杉矶分校的这项研究正是为了解决这个问题。造血干细胞是生产新T细胞的“工厂”。通过向这些干细胞注入识别癌症的受体，科研人员希望患者的身体能够从内到外的自愈。从理论上讲，这种结果有望实现抗癌T细胞的终身供应，并且有望塑造更具有抗癌能力的免疫系统。
而且，肿瘤的微环境不利于T细胞正常发挥功能，因为这个微环境里缺氧、酸化、缺乏营养成份(例如葡萄糖、谷氨酰胺和L-精氨酸)，并且充斥着坏死细胞和一系列免疫抑制分子(例如PD-L1， IL-10， TGFβ和吲哚胺-2-3双加氧酶)。因此，需要追加步骤来帮助T细胞克服微环境中的障碍。
这项技术使用的是人工胸腺器官，它通过模仿胸腺的环境来工作，胸腺是T细胞从血液干细胞中发育的器官。克鲁克斯和她的团队之前证明了人工胸腺器官的3-D结构使成熟的T细胞能够从成体造血干细胞中发育，并推测它们也能支持多能干细胞的成熟T细胞生产。人工胸腺器官的三维结构似乎提供了成熟T细胞正常发育所需的支持信号和环境。
研究表明，人工胸腺器官可以有效地从目前研究中使用的两种多能干细胞中分化成成熟的T细胞：来自捐赠胚胎的胚胎干细胞，以及诱导多能干细胞，后者是通过将成人皮肤或血细胞重新编程回到胚胎状态而产生的。
研究人员还表明，他们可以通过基因改造多能干细胞表达肿瘤靶向T细胞受体，并利用人工胸腺器官产生能够靶向和杀死小鼠肿瘤细胞的T细胞。这表明或许该技术能与基因编辑工具结合起来，创造出更适合患者使用的“现成”T细胞疗法。”
T细胞的生产过程是一个需要综合疗效、安全性、可重复性、追踪性，以及需要满足监管和经济需求的复杂科学项目。目前临床T细胞的生产过程需要达到FDA的良好生产规范(good manufacturing practice， GMP) 标准。生产最佳的T细胞亚型不但可以提高安全性、疗效以及可重复性，而且可以降低完成治疗所需的T细胞剂量，从而降低生产规模和成本。
利用UCLA技术从自我更新的多能干细胞中创造干细胞的能力，可以为癌症免疫治疗带来新的途径，并可能促进对艾滋病毒等病毒感染和自身免疫性疾病的T细胞疗法进一步研究。目前我们要做的是造出具有抗癌受体、但没有导致细胞排斥的分子的T细胞，这将是朝着普及性T细胞疗法的发展迈出的重要一步。让我们静待佳音！
原始出处：Montel-Hagen A1, Seet CS2, Li S3, et al. Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells. Cell Stem Cell. 2019 Jan 4.
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