肾病综合征患者合并播散性奴卡菌感染的临床特征

肾病综合征(NS)通常需使用激素及免疫抑制剂治疗，可导致免疫功能下降，机会性感染风险增加。奴卡菌病是由奴卡菌属引起的局限性或播散性、亚急性或慢性化脓性疾病，是免疫受损宿主机会性感染的主要原因之一。肺是其主要受累器官，可经血流播散至全身，脑组织常受累，其次为肾脏、心包、心肌、脾、肝及肾上腺。近年来，由于免疫抑制剂的广泛应用及对病原体检测技术的提高，有关奴卡菌病的报道逐渐增多。

奴卡菌感染常见的危险因素包括肿瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染、长期使用激素及免疫抑制剂等，其中激素治疗是奴卡菌感染的主要危险因素。在器官移植受者中，大剂量激素、巨细胞病毒(CMV)感染史、CD4+ T淋巴细胞计数减少是奴卡菌感染的危险因素，而结缔组织病患者出现奴卡菌感染的危险因素包括大剂量激素、联合使用免疫抑制剂、既往肺部疾病、糖尿病。

目前，国内尚无NS患者合并奴卡菌感染的文献报道。本研究回顾性分析了南京军区南京总医院肾脏科近年来收治的9例患者，对其临床表现、诊断、治疗及预后进行分析。

【一般资料】

9例患者中，男性3例，女性6例，平均 33.6±9.8 岁。入选标准:(1)起病时肾脏损害符合NS: 大量蛋白尿(＞ 3.5 g/24h)、低白蛋白血症(＜ 30 g/L)；(2)本次出现累及≥2个器官的化脓性感染；(3)脓液、痰液等细菌学培养生长奴卡菌。采用SPSS 19.0软件进行统计分析。

【肾脏病特征及治疗药物】

本组患者中，系统性红斑狼疮(SLE)3例(其中例2、例4肾穿刺活检分别为狼疮性肾炎Ⅳ型、Ⅴ+ Ⅲ型) 、特发性膜性肾病2例、微小病变肾病1例、IgA 肾病(大量蛋白尿型)1 例，3例患者未行肾穿刺活检。感染入院时9例患者 Alb 均偏低，平均 26.7 ± 5.0 g/L，其中 6 例 Alb ＜ 30 g/L，提示 NS 仍未缓解。6 例患者SCr 正常，3 例轻度升高，平均 88.4 ± 44.2 μmol/L。6 例患者有轻-中度贫血，平均 Hb 100 ± 23 g/L。

本组患者肾脏疾病中位病程 12 个月，激素治疗至出现感染的中位时间为 6 个月，其中 6 例感染发 生在 6 个月内。出现感染时服泼尼松的平均剂量为 34.4±12.6 mg/d。9 例患者同时使用其他免疫抑 制剂，包括: 他克莫司 4 例，环孢素A 3 例，吗替麦考酚酯 1 例，吗替麦考酚酯 + 环磷酰胺 1 例。

【奴卡菌病特征  】  

8 例患者出现发热，以中高热为主，平均 38.8℃ ± 1.0℃ 。炎症指标方面，WBC 升高 8 例(8/9)，平均 19544 ± 8476/μl；CRP 升高 8 例(8/8) ，平均 107.6 ± 64.1 mg/L；PCT 仅有 1 例轻度升高(1/5)。免疫功能方面，9 例患者淋巴细胞比 例均下降，其中 5 例低于 10% 。4 例 (4/7) 患者CD4 + T 淋巴细胞减低，其中 3 例 ＜ 200 个/μl。2 例(2/7) 患者IgG 水平明显下降。

9 例患者均有肺部感染(图 1)，伴胸痛(5 例)、胸闷(2 例)、呼吸困难(2 例)、咳嗽(4 例)、咳黄黏 痰(1 例)，脉氧均正常。肺外器官受累包括皮肤 7 例，胸腔3例，肝周2例，颅脑、眼、肾上腺各 1 例(图 2)。5 例患者首发症状为多发皮下脓肿，另 4 例以胸痛、咳嗽等呼吸道症状起病，2-4 周后出现发热。颅内脓肿者出现头痛，眼部受累出现视物模糊，胸腔大量积液者主诉胸痛、胸闷、呼吸困难，穿刺液提示脓胸。皮肤脓液及胸水培养阳性率均达到 100%，6 例患者在发热时抽血培养阴性。标本培养 2-6d 后鉴定出奴卡菌，其中星形、豚鼠、巴西奴卡菌各 1 例，余6例未能分型。

奴卡菌感染的治疗及预后 7 例患者在诱导治疗时使用复方新诺明(TMP-SMX)，其中 4 例联合使用比阿培南或三代头孢菌素(疗程 1-2 周)，另2例患者单用比阿培南(疗程 10-14d)。治疗有效率 100% 。病例 5 单用 TMP-SMX 治疗2周后再次出现 咳嗽、咳痰，复查 CT 示肺部炎症加重、颅内多发脓肿(图 2E)，予比阿培南、利奈唑胺治疗 30d，后续小剂量TMP-SMX维持，随访1年病情稳定。

【讨论】

早在 1962 年加拿大曾报道1例 NS 患者，使用大剂量糖皮质激素后出现两肺弥漫性病变、右肺厚壁空洞形成，尸检提示肺部、心脏、肝脏、肾上腺等多器官奴卡菌感染。奴卡菌广泛分布于土壤及腐物中，属革兰阳性放线菌，共有50多种菌株，对人类致病的主要是星形奴卡菌(84%-94%)，其次为巴西奴卡菌。奴卡菌病多见于成年男性，且多数患者为农民，其劳作时易接触病原菌导致发病。

奴卡菌感染常见于细胞免疫缺陷患者，仅15% 的患者无基础病或免疫功能正常。本组患者有 7 例检测 CD4+ T淋巴细胞，4 例出现减低，其中 3 例明 显减低。病例2为SLE患者，在接受甲泼尼龙 1.5g 冲击治疗后查 CD4+ T 淋巴细胞 470 个/μl，因狼疮仍活动，再次予甲泼尼龙 1.0g 冲击，并加用他克莫司、吗替麦考酚酯治疗，出现播散性奴卡菌感染，复查 CD4 + 淋巴细胞降至 286 个/μl。此外，病例 2-9 出现感染时均在服他克莫司、环孢素A 等神经钙蛋 白抑制剂(CNI)，其中病例 4 和 8均为近期改用 CNI 后出现感染，提示使用免疫抑制剂，尤其是 CNI 时， 需要警惕机会性感染。

多数肺奴卡菌病表现为急性或亚急性，发热、咳嗽为最常见的临床表现，影像学上多表现为不规则结节( 较大的结节易形成空洞)、肺实变、磨玻璃样影，约 50% 的患者可合并胸腔积液。本研究 9 例患者均有肺部受累，其中病例 2 和 7 均为两肺弥漫性病变，呈条索状及片状密度增高影，病例 5 和 8为单侧胸腔大量积液伴肺不张，余5例患者均表现为孤立或散在的结节状或团块状密度增高影，病灶多贴近胸膜，部分形成空洞或伴单侧胸腔包裹性积液。因此，对于免疫功能低下的 NS 患者，如出现中高度发热、咳嗽、咳痰，影像学提示肺内近胸膜的结节或团块影，尤其是合并空洞及单侧胸腔积液者，在 经验性抗生素治疗无效时，应警惕奴卡菌感染的可 能。值得注意的是，肝周、脾周、肾上腺等部位感染 常无不适症状，因此建议常规行腹部 CT 检查，如出 现头痛，应完善头颅 CT 或 MRI。

PCT 是降钙素的前体，在全身炎症反应，特别是细菌感染的情况下，内毒素和多种细胞因子可刺激 PCT 的分泌。PCT 可用于鉴别细菌感染和病毒感染及其他非感染性因素。在发热或脓毒症的重症患者中，PCT 处于 0.6-2.0 ng/ml、2-10 ng/ml、＞10 ng/ml 的水平时，分别预示全身炎症反应综合征、脓毒症、脓毒性休克。在本研究中，多数患者临 床符合脓毒症表现，但 5 例检测 PCT 的患者中仅 1 例轻度升高，提示 PCT 有助于鉴别奴卡菌与其他化 脓性细菌感染。目前国内外有关奴卡菌感染的报道中罕见 PCT 数据。来自印度的一篇个案报道中，一例 32 岁男性患者，出现高热、咳嗽、咳黄脓痰、左侧胸痛、呼吸困难、脉氧下降，胸部 CT 提示左上肺空洞、下肺不张伴胸腔积液，临床符合全身炎症反应综合征，但查 PCT 仅轻度升高(2 ng/ml)。在另一篇同样来自印度的病例报道中，6 例免疫缺陷宿 主出现奴卡菌感染，3 例检测 PCT ＞ 10 ng/ml，在确诊后选用敏感抗生素治疗，仍有 2 例在入院 20 多天后死亡，但这 2 例患者并非死于奴卡菌感染(作者未解释具体死因) ，不排除合并其他感染导致 PCT 升高并死亡。

奴卡菌病的确诊依赖于病原学培养。奴卡菌生长速度偏慢，常被其他快速生长的细菌抑制。菌落一般于 2-6d 内开始出现，但也有 6 周后才培养出菌落的文献报道。本组患者培养时间为2-6d，其中皮肤脓液(7/7)、胸水(3/3)、肺穿刺(1/1)、肝周脓肿穿刺(1/1)培养阳性率均为100%，而痰培养(1/4)阳性率为25%，血培养(0/6)、纤支镜刷检(0/1)均阴性。提示在临床工作中要注重病原学检查，尤其是全身播散性化脓性感染、经验性抗生素治疗无效时，需采取多种体液及分泌物培养，同时在临 床怀疑奴卡菌感染时应延长标本培养时间，以提高诊断正确率和成功率。

磺胺类药物是奴卡菌病治疗的首选，但近年来磺胺类药物的耐药率有增加趋势，且药敏试验常显示有效，但实际疗效却较差。阿米卡星和利奈唑胺的敏感性可达 100%，且研究证实，阿米卡星及亚胺培南的临床疗效优于复方新诺明，不管是何种奴卡菌。因此，近年来有学者提出，阿米卡星可替代磺胺成为奴卡菌感染的首选。目前多主张联合用药，尤其是病情危重及免疫功能抑制状态 的患者，建议早期使用强效抗生素。对于血行性脓肿，第43版《热病》推荐的首选方案为TMP-SMX + 亚胺培南(多器官受累者还加用阿米卡星)，备选方案为利奈唑胺 + 美罗培南。利奈唑胺可有效穿透血脑屏障，推荐用于中枢神经系统感染。本组患者基础治疗有4例使用比阿培南，2例使用三代头孢菌素，治疗效果均较佳。病例 5 单用TMP-SMX 治疗后病情复发并出现颅内多发脓肿，给予比阿培南、利奈唑胺治疗后病情仍能有效控制。

综上所述，NS患者长期服激素及免疫抑制剂，如出现全身多发脓肿，肺部感染影像学上表现为近胸膜的结节或团块状密度增高影，PCT不高，应考虑奴卡菌感染。确诊依赖于细菌学培养，早期诊断及合理用药是奴卡菌病治疗的关键。