王华教授：盘点多发性骨髓瘤诊疗进展

按照IMWG标准，判断骨髓瘤完全缓解（CR）要求血清和尿免疫固定电泳（IFE）同时阴性。First研究的独立疗效判定委员会（FTIRAC）建议，满足CR的其他所有条件而未行尿IFE的患者都归为非常好的部分缓解（VGPR）。但并非所有临床试验均遵照此标准，从而导致不同试验之间完全缓解率的含义可能存在差异。未检测尿IFE是否会影响完全缓解的判断，或者有与无尿IFE结果的两类完全缓解患者预后是否相似并不清楚。为了确定CR判定中尿IFE检测的价值，西班牙骨髓瘤协助组研究者对GEM2012MENOS65 III期临床试验入组的459名患者，重新行血和尿M蛋白的检测以作疗效评判。当骨髓浆细胞比例小于5％且血清IFE阴性但无尿IFE结果的患者，研究者称之为不确定的CR（uCR），达到IMWG完全缓解标准的定义为CR。结果显示诊断时仅血清中含有M蛋白成分的患者治疗后血清IFE阴性时，其尿蛋白IFE阳性率为0％；血清和尿中同时有M蛋白治疗后血清IFE转阴时，其尿IFE阳性率为2.8%。CR与uCR患者巩固治疗后MRD阴性率无显着差异（68％vs 77％，P =0.1），而CR和uCR与 VGPR比较时有显着差异（后者为23%；P≤0.0001）。CR、uCR和VGPR患者的2年PFS率分别为88％、87％和77％，CR与uCR患者之间无差异，而VGPR患者的PFS劣于uCR患者（P =0.04）。由此可见，诊断时仅血清中有M蛋白的MM患者随访时无必要行尿IFE检测；即使血清和尿中同时有M蛋白存在，血清IFE阴性基本可预测尿IFE阴性。此外，无尿IFE结果被判断为CR的患者与IMWG标准的CR患者相比，MRD阴性率和PFS相似。因此，除仅有尿本周氏蛋白的MM患者以外，符合CR标准但仅尿液IFE未检测的患者应归类为CR而不是VGPR。作者认为该数据不鼓励应用FTIRAC判断标准，IMWG的CR评估标准需修订。

在MM患者中，PET/CT被认为是评估、监测治疗反应和确定MRD状态的标准技术。为此，图像标准化和阳性/阴性界限的定义非常重要。欧洲的一项研究前瞻性地评估EMN02/HO95和IFM2009临床试验中适合移植MM患者诊断时和维持治疗前的FDG-PET/CT结果。研究的主要终点是通过集中成像和修订对PET/CT评估标准化，并定义治疗后PET阴性的标准（即微小残留病灶的定义）。236例患者参加PET/CT成像亚组研究。根据IMPeTUs标准，将Deauville评分（1-5）应用于以下：骨髓（BM）、局灶性病变（FLs）、髓外病变（EMD）。在基线时，80％的患者有FLs，中位SUVmax为5，中位骨髓SUVmax为3。FLs和BM Deauville评分（FS和BMS）>3（高于肝脏）患者分别为79.8％和35.5％，11％的患者存在EMD。在维持治疗之前，中位FLs和BM的SUVmax分别为3.6和2.3，获得FS和BMS≤2的患者分别为53.5％和71.2％，FS和BMS≤3为79％和91.4％。在Cox多变量分析中，维持治疗前FS和BMS≤3是更长PFS和OS的独立预测因子。该研究结果明确了多发性骨髓瘤中Deauville评分的价值，有助于治疗后PET阴性结果的评判。

随着POLLUX和CARSOR研究证实CD38  单抗联合PI或IMIDs在复发难治骨髓瘤中可取得很好的疗效，临床试验中Daratumumab被推至MM一线治疗。D-VMP对比VMP在老年不适合移植MM患者中的III期临床研究结果，在本次会议上作了进一步更新。经更长时间随访，D-VMP组患者继续保持着PFS获益，其更深和更久的缓解在长期随访中得到证实。加入Daratumumab后并未出现新的不良事件，3/4级感染发生率无明显增加，显示出良好的安全性。另外，本次会议上还报道多个CD38单抗联合既往一线方案治疗适合或不适合移植初诊MM的II期临床研究结果（Daratumumab或Isatuximab联合VRD、Daratumumab联合CyborD或IRD等）。总体上看，在毒性可耐受情况下，其CR率、ORR和PFS均较既往的三药联合方案有进一步提高，长期疗效尚需进一步随访。IFM2009研究显示VRD序贯自体移植较9疗程VRD诱导治疗取得更深的近期缓解。

今年ASH会议上的一项III期临床研究中卡非佐米联合来那度胺、地塞米松（KRD）作为诱导治疗序贯自体移植和KRD巩固治疗对比12疗程KRD，两组患者ORR、CR和VGPR以上缓解率均无明显差异，长期疗效尚需进一步随访。另有一项前瞻性观察性研究对比KRD与VRD用于初诊骨髓瘤患者的疗效。149 例KRd患者和149例 VRd 患者依据基线特征做好相应匹配。两组患者的年龄、性别和分期无明显差异。KRd和VRD组患者中位随访时间分别为11.5月和 41.9 月， 1年EFS KRd 和VRD组分别为 95%和84%（p=0.0043）。该研究因KRD组随访时间较短且非头对头比较，存在一定局限性，期待将来KRD对比VRD的III期随机对照临床试验的结果。

新药治疗时代，由于不同研究之间设计上存在差异而导致出现相互矛盾的研究结果，因此初治MM患者两次移植是否优于单次移植这一问题目前仍存在一定争议。为此，今年ASH会议报道了一项研究对VTD或PAD作为诱导治疗，ASCT后以硼替佐米为基础方案巩固和/或维持治疗的三项III期临床试验数据进行了长期随访分析。中位随访时间为117个月（91-126），ASCT-2组PFS和OS均优于 ASCT-1组（47 vs 38 月； p = 0.0008；10年总生存率：58％ vs 47％，p = 0.0002）。在多因素Cox回归分析中，发现高危细胞遗传学、ISS III期、疗效未达CR是PFS和OS的独立预后不良因。将患者分为3个亚组：低风险（20％，3个高风险因素均无）、中风险（42％，1个高风险因素）和高风险（38％，2或3个高风险因素）。这些亚组的中位PFS分别为87、53和27个月（p <0.001），而相应的10年OS率分别为78％、53％和32％（p <0.001）。在低风险组中， ASCT-2 较ASCT-1存在改善PFS的趋势。而在高风险组ASCT-2显着延长了PFS（中位数：32 vs 20 月，p = 0.012）和OS（10年生存率：43％vs 20％， p = 0.001）。总之，双次自体移植可明显延长患者PFS和OS，尤其是细胞遗传学高危、ISS分期晚、移植前未达到CR的患者受益最明显。

既往尚无研究探讨来那度胺究竟使用多少疗程会对造血干细胞采集产生影响。今年ASH会议上，来自西雅图癌症中心的研究小组开展一项单中心回顾性研究，入组297例自2012年至2015年期间的初诊MM患者。35例患者接受6疗程以上来那度胺治疗 (中位8疗程：7-25)， 156例患者不超过6疗程 (中位4疗程：1-6)， 106例患者未接受来那度胺治疗。三组患者接受干细胞动员方法、采集方法以及接受普乐沙福患者比例无明显差异。6疗程以上治疗组仅1例患者首次动员失败；不超过6疗程治疗组3例患者首次动员失败；未接受来那度胺治疗组无患者动员失败。进一步多因素回归分析证实，来那度胺使用疗程数与造血干细胞采集数量之间无明显相关性。该研究一定程度启示MM患者在移植前诱导治疗期间接受多个疗程包含来那度胺方案的治疗，不影响造血干细胞采集。

迄今为止，只有来那度胺被批准用于多发性骨髓瘤ASCT后的维持治疗。蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤治疗的基石性药物，但尚无III期试验证明以蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗与安慰剂相比可让患者获益。TOURMALINE-MM3研究（NCT02181413）是一项3期、双盲、安慰剂对照、多中心试验。在新诊断经PI±IMiDs诱导序贯ASCT治疗且疗效至少达PR的MM患者中，比较每周ixazomib或安慰剂维持治疗的效果。患者随机分组（3：2），在第1、8和15天接受ixazomib或安慰剂，每28天为一周期，持续2年，或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据诱导方案（PI vs. IMiDs vs. PI + IMiDs）、诱导治疗前ISS分期（I vs. II vs.III）和ASCT后效果（CR vs. VGPR vs. PR）随机化分层。ASCT后行巩固治疗或双次ASCT患者不予入组。在1-4周期，ixazomib剂量为3.0mg，耐受良好，则从第5周期开始增加至4mg。研究的主要终点是PFS。656名患者随机分组（395名伊沙佐米；261名安慰剂）。患者特征在各组之间取得平衡；总体中位年龄为57岁（24-73），ISS I vs. II 、III为37% vs. 63%，18％有高风险细胞遗传学[del（17p），t（4； 14）或t（14； 16）] 。中位随访31个月，相对于安慰剂，伊沙佐米使PFS改善39％（中位PFS：26.5 vs 21.3个月； p =0.002）。与安慰剂相比，Ixazomib维持组患者有更高的深度反应率（p = 0.004），更高的MRD转阴率（12％vs. 7％）。在亚组分析中发现ISS III（HR 0.661）、PI暴露（HR 0.750）、PI-未暴露（HR 0.497）和高风险细胞遗传学患者（HR 0.625）PFS均能获益。由于不良反应（AE）导致的中止率很低（7% vs.5%）。ixazomib vs.安慰剂：治疗相关死亡为1 vs. 0； ≥3 AE分别为42％vs 26％，主要为感染（15％vs. 8％）包括肺炎（6％vs. 4％）、胃肠道疾病（6％vs. 1％）、中性粒细胞减少（5％vs. 3％）和血小板减少症（5％vs. < 1％）。周围神经病变率为19％和15％（3级：<1％vs. 0）。两组第二原发恶性肿瘤的发生率均为为3％。Ixazomib组的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）与安慰剂组相似。这项研究表明，使用ixazomib维持治疗，使患者PFS延长5.2月，增加了MRD转阴率，且安全性良好，包括没有增加第二原发恶性肿瘤的风险和较低的周围神经病变发生率。这一研究结果表明ixazomib可作为ASCT后应答患者的维持治疗选择之一。

硼替佐米、来那度胺和ASCT治疗后复发患者的治疗是一项重要的挑战。在EMN02临床试验中，新诊断有症状MM患者予VCD诱导化疗，然后随机分别接受HDM / ASCT或VMP化疗，随后进行第二次随机分组行或不行VRD巩固治疗，最后所有患者接受来那度胺维持治疗至进展。今年ASH会议的一项II期临床试验评估用卡非佐米、泊马度胺和地塞米松补救治疗EMN02试验中难治或治疗后第一次进展患者的效果。主要终点是反应率和无进展生存期。纳入的患者接受4疗程28天为一周期的KPd再诱导化疗，即卡非佐米（20/36mg/m2，第1，2，8，9，15，16天），泊马度胺（4mg，第1-21天）和地塞米松 （20mg，1，2，8，9，15，16天）。 如果患者未接受过HDM / ASCT，给予大剂量马法兰（200mg/m2）续贯自体干细胞移植。KPd方案巩固化疗4疗程后，病情稳定或更好疗效的患者后续口服泊马度胺维持治疗直至进展。在第一次计划中期分析时，共入组82名患者，并对前60名患者进行了中期分析。该60名患者在EMN02试验中，先前的最佳反应是35％CR/sCR，75％≥VGPR，97％≥PR。纳入EMN02的中位随访时间为43个月（21-62个月）。在44名已知细胞遗传学风险的患者中，其中15名（34％）为高危患者（del17p，t[14； 16]或t[4； 14]）。 57例（95％）患者在来那度胺维持期间有进展。在本研究中，38名（63％）患者根据方案完成正常治疗，20例患者接受了第一次HDM加ASCT治疗，治疗的中位时间为14个月。所有患者对方案的最佳反应为31％CR/sCR、65％≥VGPR、87％≥PR，与这些患者接受初始治疗时的有效率相似。中位反应时间（≥PR）为2个月。中位随访16.3个月（3-32个月），中位PFS为18个月，标准风险细胞遗传学（HR = 0.27）和先前未接受ASCT治疗患者的预后更好（HR = 0.49）。48名（80％）患者存活并在一直随访中。KPd方案的非血液学3级和4级不良事件包括心血管疾病（5％）、呼吸系统疾病（5％）、感染（20％）和神经病变（3％）。有3例患者出现致命性SAE（1例患者心力衰竭，2例肺炎）。30％的KPd患者出现了血液学3级和4级毒性。这项II期临床试验表明，已接受过硼替佐米、来那度胺治疗包括对其耐药的RRMM患者，KPd是一种可行、有效和安全的三药联合方案，总体应答率为87％，包括31％CR / sCR。由于尚未达到中位OS，因此需要更长时间的随访。Bcl-2抑制剂Venetoclax联合卡非佐米、地塞米松治疗对PI和IMIDs双耐药RRMM的有效率为78%，VGPR以上占56%；伴有t（11；14）患者有效率达100%，VGPR以上占88%。

在今年的ASH会议上，在RRMM骨髓瘤新药方面，引入注目的是选择性核输出蛋白抑制剂（SINE）和一种针对BCMA和CD3的双特异性单抗BITE（AMG 420）。SINE是通过阻止肿瘤抑制蛋白进入胞浆在核内大量蓄积，从而抑制NF-kB信号通路活性，下调c-myc、cyclinD等癌蛋白的转录表达。今年ASH会议公布了STORM Study第二部分研究结果。入组122例同时对至少1种PI、至少1种IMiDs和达雷木单抗产生耐药的RRMM患者，给予80 mg selinexor联合 20mg地塞米松，每周2次给药。ORR (≥PR) 为 26.2%， 其中 VGPR以上疗效患者占6.5%，包括2例sCR患者。中位DOR为4.4月， PFS 3.7月和OS 8.0月。AMG 420能结合肿瘤细胞和浆细胞上的BCMA和T细胞上CD3，导致T细胞介导的BCMA+细胞进行裂解。一项I期临床研究评估AMG 420治疗RRMM患者的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。在该研究中，AMG 420表现出对RRMM令人振奋的治疗活性。在剂量递增期间，3名服用400μg/d的患者都获得了MRD阴性的CR，剂量确认队列中还有2名反应者，400μg/d剂量水平的客观反应率为83%（5/6）； 另外在较低剂量的3名患者也获得CR。800μg/d会引起剂量限制性毒性，细胞因子释放综合征和外周多发性神经病；400μg/d时未观察到毒性，这是进一步研究的推荐剂量。另外，CAR-T细胞治疗复发难治性骨髓瘤在本届会议仍有多个研究展示，总体疗效和既往报道相似。

多发性骨髓瘤目前仍是不可治愈性疾病，随着对该病发病机制认识的逐步加深和生物免疫技术的不断发展，新药和新治疗方法层出不穷。本次ASH会议关于骨髓瘤的研究亮点纷呈，从新作用机制药物亮相到一线治疗中单抗类药物与既往常用方案的重新组合探索、新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂在初诊和复发难治骨髓瘤中的一系列研究结果，相信这将进一步丰富我们今后骨髓瘤治疗的手段，也将会进一步大大提高骨髓瘤患者的长期生存。