Lancet：唐氏综合征合并阿尔茨海默病，晚发癫痫会加速认知衰退，死亡风险升高 2.1 倍

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唐氏综合征是全球最常见的智力障碍遗传病因，因 21 号染色体上 APP 基因三倍体复制，患者几乎普遍在 40 岁前出现阿尔茨海默病病理改变，终身痴呆发病风险超过 90%。既往小样本研究显示，唐氏综合征人群的癫痫患病率显著高于普通人群，且随年龄增长大幅攀升，50 岁后患病率可达 46%，合并症状性阿尔茨海默病的人群中甚至高达 84%~100%，这类晚发癫痫被定义为唐氏综合征晚发性肌阵挛癫痫（LOMEDS）。然而受限于样本规模、非标准化的痴呆评估方式，癫痫与阿尔茨海默病症状发作的精准时间关联、对患者认知衰退和生存的具体影响，以及临床诊断价值均未明确。本研究通过大样本多中心纵向队列，系统刻画唐氏综合征成人癫痫的自然病史与临床影响。

本研究为前瞻性、多中心、观察性纵向研究，整合了来自西班牙、德国、爱尔兰、法国的 7 个临床队列数据，总观察周期为 2012 年 10 月 24 日至 2025 年 7 月 28 日。研究纳入年龄≥18 岁、至少完成 1 次纵向临床评估的唐氏综合征成人，排除继发于结构损伤、发热等因素的急性症状性癫痫病例。 研究采用统一的临床共识标准进行阿尔茨海默病分期，分为认知稳定、非神经退行性认知下降、阿尔茨海默病前驱期、阿尔茨海默病痴呆期四类；将阿尔茨海默病确诊前 1 年至随访结束定义为症状性窗口期。活动性癫痫定义为符合国际抗癫痫联盟（ILAE）诊断标准，且正在接受抗癫痫药物治疗或过去 5 年内至少发作 1 次。研究核心结局包括癫痫的年龄别患病率、发病率、累积发病率，癫痫发作与阿尔茨海默病的时间关联，癫痫对生存及认知轨迹的影响，以及脑电图的诊断价值。

结果显示，最终纳入 4804 例符合标准的唐氏综合征成人，中位年龄 44 岁，其中 67.4% 处于认知稳定阶段，20.3% 已进展为阿尔茨海默病痴呆。 整体人群活动性癫痫患病率为 145.2/1000 人，且呈现显著的年龄依赖性：18~24 岁人群为 39.4/1000 人，≥60 岁人群升至 389.6/1000 人，升高主要由合并症状性阿尔茨海默病的患者驱动。癫痫累积发病率随阿尔茨海默病确诊后时间线性增长：确诊时为 9.5%（95% CI 7.8%~11.3%），确诊 9 年后升至 56.9%（95% CI 51.7%~61.7%）。

图：唐氏综合征成人全生命周期的癫痫

多因素分析显示，阿尔茨海默病确诊后每增加 1 年，癫痫风险升高 33%（校正 OR=1.33，P<0.0001）；重度 - 极重度智力障碍、携带 APOE ε4 等位基因也会独立升高癫痫风险。 生存与认知分析显示，LOMEDS 与全因死亡率升高显著相关（HR=2.10，95% CI 1.57~2.82，P<0.0001），且癫痫发作越早，死亡风险越高。认知轨迹方面，无癫痫的症状性阿尔茨海默病患者每年认知评分下降 3.6 分；LOMEDS 发作后，患者评分骤降 7.1 分，且年下降速率增至 7.8 分，衰退速度翻倍。此外，头皮脑电图的发作间期痫样放电对癫痫的诊断效能较低，AUC 仅为 0.57，临床参考价值有限。

总之，本研究是迄今规模最大的唐氏综合征成人癫痫多中心纵向研究，首次系统证实 LOMEDS 是唐氏综合征合并阿尔茨海默病的核心合并症。癫痫发作与阿尔茨海默病症状启动存在紧密的时间耦合，既是疾病活动的重要标志物，也是加速认知衰退、升高死亡风险的关键介质。研究结果提示，临床应在唐氏综合征成人全生命周期建立系统性癫痫监测机制，针对阿尔茨海默病相关的神经元高兴奋性开发早期干预策略。目前已有临床试验探索抗癫痫药物对该人群的疾病修饰作用，未来靶向高兴奋性通路的干预有望将高危标志物转化为可治疗靶点，改善患者长期预后。

原始出处

Maure-Blesa L, Carmona-Iragui M, Barroeta I et al.Natural history and clinical impact of epilepsy in adults with Down syndrome: a multicentre clinical study.The Lancet, 2026; 0

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