体检发现肝占位10年逐步进展——肝内胆管乳头状肿瘤伴高级别上皮内瘤变的诊疗体会

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一、临床资料

患者，男性，62岁，

主诉：体检发现肝占位10年。

现病史：患者10年前于当地医院体检发现肝占位，大小约1.2cm×1.3cm，考虑良性，未予系统诊治，后定期复查。近日于当地医院复查腹部CT提示肝左叶占位，囊实性，大小约8cm。现患者为求系统诊治来我院就诊。患者自患病以来，睡眠尚可，精神、食欲可，二便正常，体重无明显变化。

既往史：有高血压病史。30年前曾行阑尾切除术。否认结核、肝炎等传染病病史，否认心脏病及糖尿病病史。否认药物、食物过敏史。无烟酒嗜好。

体格检查：发育正常，营养良好，浅表未见肿大淋巴结，肝颈静脉回流征阴性，全身皮肤黏膜无黄染，无出血点，无蜘蛛痣。腹部平坦，无胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，无肌紧张，无液波震颤，无振水音，无腹部包块，肝肋下未触及，Murphy征阴性，腹部叩诊呈鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音3～5次/分。直肠指诊未见异常。

辅助检查：

1、实验室检查

血常规、凝血功能、肝肾功能均未见明显异常。肿瘤标志物均正常。

2、影像学检查

腹部增强MRI（图1）：肝脏左叶可见囊实性肿物，大小约8.8cm×6.7cm×6.1cm，内可见分隔及小出血灶，囊壁可见多发结节及片絮影，边界较清楚，LAVAFlex以低信号为著，T₂WI/FS呈混杂信号（高信号及中高信号为主），DWI部分呈高信号，增强扫描可见动脉期分隔及实性部分出现轻度强化，门脉期及延迟期强化明显，肝胆期分隔及实性部分呈稍高信号，病变局部可疑与胆管相通，周围及远端肝内胆管轻度扩张，门脉左支受压，管腔狭窄。肝内另见多发微小无强化灶，T₂WI呈高亮信号。检查所见肝左叶囊实性肿物，考虑囊腺瘤可能，警惕恶变。

图1腹部MRI

二、诊断及治疗

完善相关检查，并经过MDT讨论后，考虑患者为肝内胆管乳头状肿瘤可能性大，建议行手术切除。患者在全麻下行左半肝切除术+胆囊切除术。

术后病理大体及镜下所见（图2）：左半肝切除标本，切面见囊实性，肿瘤主要呈乳头状结构，伴黏液分泌及重度异型增生，肿瘤与正常胆管上皮存在移行，未见明确卵巢样间质，形态符合肝内胆管乳头状肿瘤，伴高级别上皮内瘤变，小灶癌变；肝基底切缘及肝被膜未见肿瘤；周围肝胆管扩张。胆囊慢性炎，胆囊颈断端未见异常。周围见淋巴结1枚，未见转移癌（0/1）。免疫组化：CK20（−），CK19（3+），CK7（3+），EMA（3+），CEA（个别+），CA199（−），MUC5AC（2+），MUC6（2+），MUC2（−），Ki67（20%），ER（−），PR（−），Inhibin（−），Hepatocyte（−）。

图2病理

治疗结果、随访及转归：电话随访患者，未接通。

三、讨论

肝内胆管乳头状肿瘤（Intrahepatic biliary papillomatosis，IBPT）是一类起源于胆管上皮的少见囊性乳头状肿瘤，存在明确恶变潜能，临床总体病例数较少，临床医师对其认识仍有待提高，该病好发于60-70岁中老年男性，病灶以肝左叶更为多见，与本病例患者人口学特征及病灶部位高度吻合。目前肝内胆管乳头状肿瘤确切发病机制尚未完全阐明，现有研究认为肝胆管结石、反复发作的胆道感染、原发性硬化性胆管炎、胆道先天发育异常均为该病重要危险因素。国内病例资料提示，我国肝内胆管乳头状肿瘤的发生多与肝胆管结石长期存在引发的慢性胆道炎症刺激、胰液向胆管反流密切相关。结石持续摩擦胆管黏膜，反复发生的胆道炎症会造成胆管上皮持续损伤修复循环，促使胆管上皮发生增生、乳头状化生，逐步进展为异型增生，由低级别上皮内瘤变向高级别上皮内瘤变演进，最终可出现小灶癌变甚至进展为浸润性胆管癌；胰液反流进入胆管后，胰酶激活产生的化学性损伤同样会持续破坏胆管上皮屏障，进一步加速上皮的肿瘤性转化进程。

肝内胆管乳头状肿瘤临床表现个体差异较大，症状与胆管炎高度重叠。典型患者可出现间歇性上腹部隐痛不适、发热、波动性黄疸，上述表现多与肿瘤乳头状组织脱落、黏液大量分泌造成胆道引流不畅、胆道梗阻继发感染相关。当肿瘤体积较小、尚未造成胆道引流受阻时，患者可无任何特异性临床症状，仅于体检影像学检查偶然发现肝内占位，本例患者就属于该类隐匿起病的病例。该患者病程长达10年，全程无腹痛、发热、黄疸等胆道相关症状，实验室血常规、肝肾功能、肿瘤标志物均处于正常范围，无任何提示胆道病变的检验异常，进一步增加了早期识别的难度。由此可见，无症状的肝内囊实性占位并不能排除该肿瘤，长期随访过程中病灶进行性增大，是提示肿瘤生物学活性升高、存在恶变风险的重要警示信号。本例患者初始病灶仅1.2cm×1.3cm，随访10年后肿物增长至8.8cm×6.7cm×6.1cm，病灶体积显著增大，囊内出现分隔、壁结节、出血灶，已经提示肿瘤组织增殖活跃，需积极干预。

影像学是术前评估肝内胆管乳头状肿瘤的核心手段，增强MRI对病灶内部结构、胆道关系的显示价值优于CT。典型MRI表现为肝内囊实性病灶，囊内可见分隔、囊壁及囊内乳头状结节，T₂WI呈混杂高信号，病灶内部可合并出血；增强后囊壁、分隔、乳头状结节可见渐进性强化，特征性征象为病灶和肝内胆管存在交通，胆汁可以在病灶与胆管之间流通，该征象是与肝脏黏液性囊性肿瘤鉴别的关键要点。肝脏黏液性囊性肿瘤多为卵巢样间质起源，病灶独立于胆管系统，不与胆管相通，这是二者最核心的鉴别点。除此之外，还需要与肝囊腺瘤、肝脓肿、复杂性肝囊肿、胆管细胞癌囊变等疾病进行区分。本病例术前MRI清晰显示肝左叶囊实性肿物，病灶内存在分隔、小出血灶，囊壁多发结节片絮影，增强后分隔及实性成分渐进强化，影像提示病变局部可疑和胆管相通，同时伴随远端胆管轻度扩张，术前影像首先考虑囊腺瘤，但警惕恶变，并未直接确诊肝内胆管乳头状肿瘤，也反映出该疾病术前影像诊断难度较高，影像仅能提供倾向性判断，无法实现确诊。

由于该病发病率低，临床表现、影像学表现缺乏绝对特异性，多学科MDT模式在该类疑难肝脏占位的诊疗中具备重要价值。本例患者病史长，病灶由小到大逐步进展，影像学存在诸多不典型之处，实验室检查无阳性提示，通过肝胆外科、影像科、病理科多学科共同讨论，综合病程演变、影像特征，权衡肿瘤恶变风险，最终确定外科切除的治疗方案。外科完整手术切除是肝内胆管乳头状肿瘤首选根治性治疗手段，治疗目标为完整切除全部肿瘤组织，保证切缘阴性，规避肿瘤残留带来复发、恶变风险。手术方式需要结合病灶位置、胆管受累范围、肝脏储备功能综合选择，本例病灶位于肝左叶，行左半肝切除联合胆囊切除，实现病灶完整切除。

病理是肝内胆管乳头状肿瘤确诊的金标准。大体标本可见肿瘤呈囊实性，囊腔内乳头状突起，常伴随黏液分泌；镜下可见胆管上皮来源乳头状结构，根据上皮异型程度，可以分为普通增生、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变，部分病例可出现小灶癌变甚至浸润癌。免疫组化可以辅助鉴别诊断，肿瘤胆管上皮标志物CK7、CK19多呈阳性，MUC5AC、MUC6黏液蛋白表达常见，卵巢样间质标志物ER、PR、Inhibin阴性，可与肝脏黏液性囊性肿瘤相鉴别。本例术后病理可见肿瘤乳头状结构伴黏液分泌，重度异型增生，高级别上皮内瘤变合并小灶癌变，切缘阴性，淋巴结无转移，免疫组化CK7（3+）、CK19（3+）、MUC5AC（2+）、MUC6（2+），ER（-）、PR（-），完全符合肝内胆管乳头状肿瘤的病理特征。该病例也提示，即使术前无肿瘤标志物升高，依然可以已经出现高级别瘤变甚至小灶癌变，不能依靠检验指标排除恶性转化。

肝内胆管乳头状肿瘤整体存在复发风险，即使完整切除，术后仍需要长期规律随访。肿瘤复发与病灶残留、胆管多灶性病变相关，一旦进展为浸润癌，患者预后会明显变差。对于体检偶然发现的肝内囊实性占位，尤其病灶随时间进行性增大，影像提示病灶与胆管存在交通时，应当高度警惕肝内胆管乳头状肿瘤，积极完善多学科评估，尽早开展外科干预，避免错失最佳治疗时机。

参考文献

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