中国第一个获得美国FDA“突破性疗法”认证的抗癌新药到底好在哪？
2019-01-24 一节生姜 健康界
大家可能听说美国政府停摆，很多部门都都关掉了，不知道什么时候才开工。但是，有一些部门还在干活，因为重要的事情没法停。比如FDA管理审批药物的部门，就在上周，将“突破性疗法”通行证授予一款中国自主研发的抗癌新药。这对中国的制药界来说，可是一个大新闻！中国自己研制的药物，有不少在美国进行临床研究的，但是这个叫Zanubrutinib的新药，是第一个获得美国FDA“突破性疗法”通行证的中国药。对于中
大家可能听说美国政府停摆，很多部门都都关掉了，不知道什么时候才开工。
这对中国的制药界来说，可是一个大新闻！中国自己研制的药物，有不少在美国进行临床研究的，但是这个叫Zanubrutinib的新药，是第一个获得美国FDA“突破性疗法”通行证的中国药。
对于中国的现代制药业来说，这就是一个从0到1的突破！
Zanubrutinib是一种布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前这“突破性疗法”，适应症是成年套细胞淋巴瘤（MCL），作为二线治疗方式。
FDA“突破性疗法”什么来头？Zanubrutinib为什么可以获得这个殊荣？我们今天来解读一下。
“突破性疗法”是个啥？
FDA是美国的药物评审机构，同时也是世界上最顶尖最严格的药物评审机构。
因为新药研发的周期太长，为了能够帮助最具有创新、突破意义的药物能尽快上市，尽量缩短审批周期，尽快帮助患者，FDA在2012年开始发放“突破性疗法”的通行证。
一个新的治疗方式，如果能在早期临床研发阶段就表现出相对于目前疗法的创新性和突破性，就有机会获得FDA的“突破性疗法”认证。有了这张通行证，就能获得FDA多种形式的支持，包括对药物临床研究进行指导，FDA高级管理人员对审批过程的参与，获得进入药物审批快速通道的资格。
到底这张“突破性疗法”通行证有什么效果呢？从目前的统计数据看，有了这张通行证，药物从临床研究到获得批准的时间，平均缩短了两年！
不要小看这两年的时间，不仅仅是药企可以提前完成新药研发的周期，把更多资源投入到其他的新药研究上，最重要的是，患者可以提前两年用上新药！
一些晚期癌症患者，预期生存期只有不到半年，根本无法有两年的时间等待新药。所以，这个“突破性疗法”的通行证，从某种意义上来说也是很多患者的救命符。
这张“突破性疗法”的通行证，满满的含金量，谁都想得到，Zanubrutinib凭什么成为中国第一个拿到这个通行证的新药呢？
Zanubrutinib是新型BTK靶向药，第一代靶向药，其实也是个好药，当年也拿到了“突破性疗法”通行证。
但是，它是一个不完美的药。因为不完美，所以才给未来的新药留出了机会。
而Zanubrutinib能够胜出，总结一下，应该主要是三个特点：靶点占有率更高、选择性更强、抑制更持久！
靶点占有率更高：
作为靶向药，考核的一个重点就是靶点占有率。一代BTK抑制剂给患者服用之后，外周血的靶点占有率达到80%，也就是能把80%BTK靶点都封闭住，从而获得很好的治疗效果。
如果同样的考核，Zanubrutinib是个什么成绩呢？不管是外周血中的BTK靶点，还是淋巴结中的BTK靶点，Zanubrutinib的中位数占有率都可以达到100%！
也就是说，Zanubrutinib能把靶点分子接近完全封闭！
因为封闭得完全，Zanubrutinib才在淋巴瘤的治疗中显示出了非常好的效果。
在套细胞淋巴瘤的临床试验中，对于难治、复发性患者，在接受Zanubrutinib治疗后，84%的患者达到客观缓解，高达59％的患者更是达到完全缓解：肿瘤完全消失！
而在之前类似的临床中，一代BTK靶向药只能让68%的患者达到客观缓解，而达到完全缓解的只有21％[1]。
在漫画里，新一代靶向药的三箭都稳稳正中靶心，想说明的就是靶点占有率高，这是Zanubrutinib能够获得“突破性疗法”通行证的关键。
选择性更强：
记得当年军训实弹射击的时候，有人靶上一颗子弹没有，而有人靶上却飞来了不少别人的子弹。
在漫画里，一代靶向药第一箭就射到了别人的靶上。在现实中，小分子靶向药除了对靶向分子有抑制活性，对其他一些结构比较类似的蛋白，也可能会有一些活性，这就是脱靶效应，专业上的表达就是选择性有问题。
如果比较Zanubrutinib和一代靶向药，会发现Zanubrutinib对于EGFR、HER2、ITK等靶点的抑制活性都比较低，说明脱靶现象比较少。
军训时的脱靶已经变成难忘的记忆，漫画里的脱靶可以让人呵呵一笑，但是治疗患者时的脱靶，可能就是副作用和不良反应。
而脱靶少，选择性强，意味着一个药物所带来的副作用会更少。比较临床试验的数据，Zanubrutinib也确实显现出更好的安全性，不良反应事件发生率更低了[1]。
一代BTK抑制剂最常见的不良反应是腹泻，50%的服用者都会有，而且6%的患者是严重腹泻；相比之下，Zanubrutinib的腹泻发生率只有10.5%，没有患者出现严重腹泻。
房颤是一代BTK抑制剂比较严重的不良反应，一旦出现，患者需要减少剂量或者停药，否则，将有可能导致心脏功能下降，甚至心力衰竭；同时，房颤还有可能导致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果随血流进入大脑，就会造成脑卒中。
一代BTK抑制剂的房颤发生率是6%，相比之下，在Zanubrutinib治疗套细胞淋巴瘤的临床试验中，患者都没有出现房颤的现象，再次证明了这新一代的BTK抑制剂有着更好安全性！
抑制更持久：
在漫画里，一代药物射出了三箭，但其中有一箭虽然也射到了靶上，但是很快就掉了下来。在临床前的动物实验中，一代BTK抑制剂的表现的确如此，虽然一开始可以对外周血、淋巴结里的靶点形成很好的封闭，但是检测发现，在24小时之内，有27%～62%的封闭就失效了。
但是对于Zanubrutinib来说，不但这新型的靶向药可以很容易获得更高的血液浓度，可以很精准地射到BTK上，而且还能很持久地封闭住靶点分子。
这个持久性，在临床治疗中就转化成了持久的缓解率。在套细胞淋巴瘤的临床试验中，接受Zanubrutinib治疗后，患者在12周时无进展生存率为90%，在24周时仍有82%。而在同样的临床试验中，一代BTK抑制剂治疗24周时，患者的无进展生存率只有60%左右[2]。
正是因为一代BTK抑制剂不完美，射出的三箭暴露出在靶点占有率、选择性、抑制持久性三个方面的局限，都被Zanubrutinib突破，而且Zanubrutinib已经在目前的临床试验中显示出更好的疗效和更好的安全性，才获得了美国FDA的“突破性疗法”通行证。
此外，对于华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗，Zanubrutinib之前也获得了美国FDA“快速通道”通行证。
对中国患者来说，更好的消息是，Zanubrutinib已经在中国递交了新药上市申请，针对的适应症是复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）／小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），而且目前都已被中国药品审评中心纳入优先审评，有望在2019年获得批准，成为第一个本土制造的BTK新药。
虽然最终获得批准还需要一点时间，但是，Zanubrutinib如今获得美国FDA“突破性疗法”通行证，说明了一件事：中国的现代制药，已经真正走入新的阶段，从仿制迈向创新，我们的新药从中国崛起并走向海外，已经成为可能。
这是一个从0到1的突破！希望这突破，是一个新时代的开始。
参考文献：
1.Wang， M.L.， et al.， Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed orRefractory Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine， 2013. 369(6)： p. 507-516.
2. Wang，M.L.， et al.， Long-term follow-up of MCLpatients treated with single-agent ibrutinib： updated safety and efficacyresults. Blood， 2015. 126(6)： p.739-45.
作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。着有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。
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