首次报道2例幕上后颅窝B组室管膜瘤：DNA甲基化分类突破解剖位置限制，第三脑室与松果体区存在PFB特征性拷贝数改变，反映起源细胞的复杂性

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室管膜瘤的分子亚组与其原发解剖区室高度相关，主要包括幕上、后颅窝和脊髓。DNA甲基化谱能够高度重现发育谱系和细胞起源，因此，对发生在异常解剖部位的室管膜瘤分子亚组进行研究，可能揭示其起源细胞及胚胎发生和脑发育期间潜在的迁移动态。本文报告2名学龄期男童，其肿瘤位于第三脑室/松果体区，但DNA甲基化谱均将其分类为后颅窝B组室管膜瘤（PF-EPN-B）。据作者所知，这是首次报道后颅窝区室之外的PF-EPN-B。

引言

过去十年间，肿瘤表观遗传学研究重塑了中枢神经系统（CNS）肿瘤的诊断和治疗策略。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类确认了9种室管膜肿瘤分子亚型，主要按照后颅窝、幕上和脊髓等解剖部位分层。约90%的室管膜瘤发生于颅内，其中60%位于后颅窝，包括后颅窝B组室管膜瘤（PF-EPN-B）。

PF-EPN-B通常预后良好，主要发生于青少年和成人，年龄范围10–65岁，女性略多。肿瘤主要起源于第四脑室底或外侧隐窝（Luschka孔）。组织学上，小而均一的细胞围绕血管排列形成假菊形团，免疫组化通常保留pK27me3表达。有丝分裂活性和微血管增生可用于区分2级与3级。

PF-EPN-B具有染色体不稳定性和非整倍体特征，肿瘤间异质性较高。目前尚无已知致癌驱动事件；最常见的基因组改变包括6号染色体缺失（63%）、18号染色体增益（52%）及22q缺失（48%），并可伴其他少见改变。

全基因组DNA甲基化谱可捕获细胞谱系及起源特征，从而克服仅依赖组织形态学和免疫组化标志物的局限。常规神经影像学受现有解剖结构限制，无法反映胚胎发生期间祖细胞的动态迁移模式。髓母细胞瘤亚型的解剖位置已被证实与胚胎发生时的起源细胞相关：WNT型和Sonic Hedgehog（SHH）型分别来源于下菱唇/背侧脑干及上菱唇/早期小脑，而3/4组髓母细胞瘤的转录和甲基化谱则反映早期胎儿小脑发育不同细胞类型的连续谱。

鉴于室管膜肿瘤存在由甲基化模式识别、并由基因组改变、基因表达、解剖位置、人口学和结局进一步刻画的高度分子异质性，作者提出室管膜瘤可能起源于处于不同谱系定向阶段的祖细胞。本文报告2例位于第三脑室/松果体区、但具有明确PF-EPN-B DNA甲基化谱的肿瘤，从而对后颅窝室管膜瘤亚组严格的解剖—分子对应关系提出挑战。

病例1

一名8岁男童因步态共济失调、尿失禁、头痛和呕吐1周入住儿科急诊。初始实验室检查无明显异常。头颅CT显示伴颅内压升高的幕上肿块，因此接受神经外科评估。患儿置入右额脑室外引流管，并在儿科重症监护病房接受静脉地塞米松治疗。由于初步怀疑颅咽管瘤，进一步全面评估垂体激素轴，结果均正常。

脑MRI显示一个充满第三脑室的高细胞性肿瘤性肿块。脊髓MRI未发现肿瘤种植或播散。患者首先接受内镜活检并置入脑室腹腔分流管，但组织量不足以作出明确组织病理学诊断。随后经左额经胼胝体入路切除第三脑室肿瘤，达到次全切除。

病理解剖检查显示神经上皮肿瘤，由单形性细胞构成，主要呈实体性生长。细胞核呈圆形至卵圆形，染色质细腻，核仁不明显；胞质丰富、嗜酸性、边界不清，偶见偏位核和柱状形态。可见血管周围假菊形团及少量乳头状结构。

免疫组化显示AE1/AE3局灶阳性、S100强而弥漫阳性、GFAP部分阳性，少量细胞EMA呈点状模式。神经丝蛋白、MAP2和OLIG2均为阴性，INI-1表达保留；p组蛋白赖氨酸27位三甲基化（pK27me3）亦保留。Ki-67增殖指数较低，约4.5%。初步考虑松果体区乳头状肿瘤（PTPR），WHO 2级；但鉴于病例特征异常，病理医师建议进行肿瘤DNA甲基化谱分析。

为辅助鉴别诊断，采用院内PCR面板检测BRAF V600E、KIAA1549::BRAF融合以及FGFR1的N546和K656两个热点突变，结果均为阴性。

DNA甲基化分型最终将肿瘤归为PF-EPN-B：Bethesda V2分类器类别平均评分为0.906，Heidelberg v12.8分类器校准评分为0.9956；UMAP分析也将病例1（TU2233）聚类至PFB室管膜瘤组。

肿瘤同时存在PF-EPN-B反复出现的拷贝数改变：6号染色体和22q缺失、18号染色体增益，并伴其他拷贝数改变。随后，患者针对残余CNS病灶接受容积旋转调强放疗（VMAT）联合每日影像引导放疗（IGRT），共30次，每次180 cGy。治疗后开始定期脑MRI监测残余病灶。

病例2

一名5岁男童因嗜睡和共济失调进行性加重就诊，这些症状始于入院前2年。CNS影像显示脑积水及松果体/第三脑室肿块，随后置入脑室腹腔分流管。

组织病理和免疫组化最初提示高级别神经上皮肿瘤：可见血管周围假菊形团，GFAP阳性、EMA呈核旁点状染色且S100阳性。肿瘤细胞保留pK27me3表达。

补充DNA甲基化谱分析显示肿瘤具有类似后颅窝B型室管膜瘤的表观遗传谱：Bethesda V2分类器类别平均评分为0.18，Heidelberg v12.8分类器校准评分为0.68。FFPE样本来源DNA发生降解，通常会降低预测置信评分，即使生物学分类本身准确也可能如此。尽管评分较低，UMAP降维分析仍显示肿瘤位于PFB室管膜瘤分子图谱内，进一步支持该分类。

病例2也存在PF-EPN-B反复出现的拷贝数改变，包括6号染色体和22q缺失、18号染色体增益；此外还存在6、10和17号染色体单体，以及5和8号染色体三体等已在PF-EPN-B中报道的改变。

术后3个月，影像显示肿瘤进展并伴室管膜下播散；活检证实室管膜瘤复发。患者接受诱导及维持化疗，但发生严重且反复的4级骨髓毒性，并出现需要手术引流的慢性硬膜下血肿。

8个月后发现新的脑室内病灶，遂开始替莫唑胺联合伊立替康二线治疗，获得影像学部分缓解，但血液学毒性持续存在。维持治疗开始后8个月，由于进一步骨髓抑制及伴癫痫发作的影像学进展，治疗被终止。末次影像显示多灶性脑室内病变进展，已无手术机会。经多学科讨论，认为疾病难治且无可治愈性治疗选择，患者转入姑息治疗。

图1.（A）轴位、（B）冠状位和（C）矢状位钆增强后T1加权图像显示局限于第三脑室且明显强化的病灶。（D）HE染色显微照片（200×）。（E）S100免疫组化强而弥漫阳性（400×）。（F）EMA呈点状模式（400×）。（G）pK27me3强阳性（400×）。（H）UMAP分析显示病例1（图中标记为TU2233）聚类于PFB室管膜瘤亚组。（I）轴位、（J）冠状位和（K）矢状位钆增强后T1加权图像显示肿瘤起源于第三脑室/松果体区，呈明显强化。（L）HE染色（200×）显示无异型性的圆形细胞围绕血管排列形成假菊形团。（M）S100免疫组化（200×）显示肿瘤细胞弥漫阳性。（N）GFAP免疫组化（400×）显示肿瘤细胞弥漫阳性。（O）EMA免疫组化（400×）显示肿瘤细胞阳性并呈核旁点状染色。（P）UMAP分析显示病例2（图中标记为mnpACC_128）聚类于PFB室管膜瘤亚组。

讨论与结论

本研究首次在预期之外的第三脑室/松果体区识别出2例经分子定义的PF-EPN-B，强调新亚组或非典型表现的描述仍依赖超罕见肿瘤病例的报告。在这一背景下，中低收入国家可能发挥重要作用，因为这些国家儿童肿瘤负担较高，却在公共数据库中代表不足。

表观遗传分类已在多种CNS肿瘤中显示分子亚组与解剖部位之间的高度相关性，室管膜瘤中的这种关系尤其明确。后颅窝室管膜瘤可通过甲基化稳定分为三个主要亚组：后颅窝A组室管膜瘤（PF-EPN-A）、PF-EPN-B和后颅窝室管膜下瘤（PF-SE），不同亚组患者年龄差异显著。传统组织病理学分类对临床行为、治疗反应和预后的预测能力有限。PF-EPN-B甲基化谱研究已提示其内部可能还存在3个或5个亚组。

分子表征进展揭示室管膜瘤具有显著生物学异质性，并推动诊断分类重构。转录组分析显示，后颅窝室管膜瘤的基因表达谱类似被认为是神经祖细胞的胚胎径向胶质细胞。尽管不同部位的室管膜瘤具有一致且相似的形态，基因表达模式和拷贝数改变仍与幕上、后颅窝或脊髓等解剖位置相关。

不同CNS区域的径向胶质细胞可能获得不同遗传异常，进而促进细胞转化并导致室管膜瘤发生。径向胶质细胞来源于神经上皮细胞，后者沿顶端—基底轴极化，并形成衬覆神经板和神经管的假复层上皮。径向胶质细胞产生中间祖细胞和少突胶质细胞前体细胞，后两者分别形成神经元和少突胶质细胞；径向胶质细胞还可产生中间祖细胞，这些细胞先扩增，再形成星形胶质细胞和室管膜细胞。形态变化伴随基因表达调节，提示存在发育阶段和神经系统区域特异的亚群。相应地，不同CNS区域神经前体细胞的基因调节因子表达不同，而这种差异也被室管膜瘤重现。

既往已有解剖特征与分子特征不一致的室管膜瘤报道。典型发生于幕上的ZFTA融合肿瘤中，有一部分被发现位于后颅窝。这些观察支持甲基化类别反映细胞起源，而起源细胞在罕见情况下可能位于非典型解剖部位，也提示将解剖位置直接纳入肿瘤命名可能存在局限。因此，cIMPACT-NOW更新11近期讨论了在下一版WHO CNS分类中，是否应从ZFTA融合室管膜瘤名称中删除“幕上”这一原发部位限定。

鉴于室管膜肿瘤起源于径向胶质细胞，这些肿瘤的异常解剖位置可能反映起源细胞的生物学复杂性和空间异质性。径向胶质细胞也是脑室区和松果体的前体。在第三脑室中，它们产生伸长细胞并终生保留于脑室壁。大鼠中，形成松果体的背侧间脑外翻结构由径向排列、表达Pax6和波形蛋白的前体细胞占据，这些细胞随后形成松果体细胞。

本文两例肿瘤被甲基化分类为PF-EPN-B，究竟反映其原始祖细胞的表观遗传印记，还是反映祖细胞在异常位置形成的特异解剖学印记，仍有待进一步研究。

文献来源：Lago PP, et al. Challenging anatomical paradigms: unexpected supratentorial localization of posterior fossa B ependymomas identified by DNA methylation. Acta Neuropathologica Communications. 2026. doi:10.1186/s40478-026-02366-z.