银杏二萜内酯葡胺注射液联合西药治疗脑梗死的疗效和安全性Meta分析（26项研究，2332例患者）

【前言】

脑梗死是一种临床常见的急性脑血管疾病，指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，进而出现相应的神经系统功能缺损。脑卒中现已经成为导致人类死亡和残疾最主要的疾病之一，在我国大约每分钟就有5人新发脑卒中，其中脑梗死占所有脑卒中患者的70％左右，并且其发病群体呈现出明显的年轻化趋势。因此，为脑梗死患者探寻切实有效的预防和治疗手段具有非常重要意义。银杏二萜内酯葡胺注射液（DGMI）是一种中药制剂，近几年来被广泛用于治疗轻中度脑梗死患者。大量研究数据表明，DGMI作为辅助用药可以有效提高脑梗死患者临床治疗效果，改善患者预后，提升患者生活质量。但由于缺乏大样本、多中心的研究，DGMI的治疗作用有待进一步的循证医学证实。本研究通过对目前已发表的DGMI联合西药治疗脑梗死的随机对照试验进行合并分析，以期为其临床应用提供理论依据。

【研究方法】

1. 文献资料来源

计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmend、Cochrane Library，以及手工检索各类纸质出版期刊和会议论文集，收集整理所有关于DGMI联合西药治疗脑梗死的随机对照试验文献。中文检索关键词：“银杏二萜内酯葡胺注射液”“脑梗死”“缺血性脑卒中”“脑梗塞”等；英文检索关键词：“diterpene ginkgolides meglumin injection”“DGMI”“ischemin stroke” “cerebral infarction”等，检索时间为2014年10月—2019年10月。采用自由词和主题词组合检索的方式，同时根据新检索出的文献及时补充检索词。

2.纳入与排除标准

纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验（RCT），有明确报道相关疗效指标或用药不良反应。②研究对象：符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中脑梗死诊断标准，并经CT或MRI明确诊断的患者。患者性别、年龄不受限制。③干预措施：对照组采用单纯常规西药治疗，观察组在对照组的基础上加用DGMI治疗。 ④结局指标：总体疗效评价[以总有效率进行评价，总有效率＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数×100％]、Barthel指数（BI）评分、美国国立卫生研究院卒中量表 （NIHSS）评分以及不良反应情况。

排除标准 ①文献综述、个案或经验总结、基础研究等非临床随机对照试验；②文献的试验数据有缺失，且通过联系原文作者仍然无法获取完整数据；③观察组仅使用DGMI，或对照组使用了其他中成药的文献；④重复发表的文献留取1篇。

3. 方法

文献质量评价 根据Cochrane偏倚风险评价标准对纳入文献进行方法学质量和偏倚分析评估，内容包括：随机序列的产生方式、分配隐藏和盲法的实施、结局指标数据的完整性、选择性结局报告以及可能存在的其他偏倚。如果出现与纳入文献的意见不一致时，则咨询相关专家决定。

资料提取 由两名以上相关专业研究人员独立提取纳入研究的资料，内容包括：研究第一作者以及出版年份、观察组和对照组样本量、干预措施、用药疗程、结局指标等。

4. 统计学处理

通过EXCRL表收集整理数据，然后应用RevMan 5.3软件进行分析。用I2检验来对纳入研究进行异质性分析，当I2≤50％时，认为各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50％，认为各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析。采用相对危险度（RR）作为计数资料合并效应量；均数差（MD）作为计量资料统计量；所有结果合并结果均用95％置信区间（CI）表示。利用倒漏斗图分析纳入研究的发表性偏倚情况。以P＜0.05为差异有统计学意义。

【研究结果】

1. 纳入文献

初步检索获得相关文献共275篇，通过NoteExpress 3.2.0软件和人工筛选后，最终纳入文献26篇。筛选流程见图1。所有文献均为中文文献，共纳入患者2332例，包括观察组1165例，对照组1167例。观察组中DGMI 20 mg静脉滴注2周124例，DGM静脉滴注1周83例，3周53例，其余均为DGMI 25 mg静脉滴注2周。

2. 纳入文献方法学质量评价

26篇文献中，25篇文献描述采用随机方法分组，仅有13篇文献[6-7，10，12-13，16-19，24，29-31]具体说明了随机方法，其中７篇文献[6，10，16，18，24，29，31]采用随机数字表法，2篇文献[7，17，30]采用抽签法，1篇文献[19]采用摸球法，2篇文献[12-13]根据入院顺序分组；所有文献结局数据完整；所有文献均未说明是否实施分配隐藏；所有文献均未说明是否对受试者、干预者及结果评价者实施盲法。因此，文献的总体质量偏低。纳入文献基本情况见表1，偏倚风险见图2。

图2：纳入研究偏倚风险情况

3. Meta分析结果

3.1 临床总体疗效

报道总体治疗效果共有20项研究[6-14，18-21，24-30]，各研究之间具有同质性（I2＝28％，P=0.12），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=1.22，95％CI（1.17~1.28），P＜0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死的临床总有效率高于单纯西药治疗，差异有统计学意义。对报道总有效率的研究绘制倒漏斗图，结果显示：图形左右基本对称，分布较为集中，表明存在发表性偏倚的可能性小（图3）。

3.2 BI评分

报道BI评分提高程度共有12项研究[9，12-13，15，18-19，21-23，25，29-30]，各研究之间存在异质性（I2＝89％，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：MD＝10.24，95％CI（7.53~12.95），P＜0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死后BI评分高于单纯西药治疗，差异有统计学意义。

3.2 NIHSS评分

报道NIHSS评分改善情况共24项研究[6-11，13-18，20-31]，各研究之间存在异质性（I2＝97％，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：ＭＤ＝-3.08，95％CI（-3.94～－2.22），P＜0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死后NIHSS评分低于单纯西药治疗，差异有统计学意义。

4. 安全性分析

报道用药不良反应情况共有18项研究[6-7，12，14-16，18-24，27-31]，其中共有9项研究[6，12，14，16，19，21-23，31]出现了不良反应，其中比较常见的不良反应表现主要有恶心、头晕、皮疹、腹痛、肝功能异常、血小板减少等。对9项出现不良反应的研究进行合并分析，各研究之间具有同质性（I2＝24％，Ｐ=0.23），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR＝0.76，95％CI（0.49～1.19），P=0.23。表明在常规西药治疗的基础上加用DGMI不会明显增加脑梗死患者不良反应。

5. 敏感性分析

通过逐个剔除单个研究后，对余下原始研究再次进行Meta分析，结果与整体合并分析均没有明显差异，故可认为本研究结果的稳定性较好。

【讨 论】

脑梗死又称为缺血性中风，祖国医学认为缺血性中风的发生主要与阴阳脏腑失调，气血逆乱，产生风、火、痰、瘀，闭阻脑络有关。目前西医治疗主要以改善脑部血液循环、营养脑神经、保护脑组织为主，多采用静脉溶栓、血管内介入治疗、抗凝、抗血小板聚集、降纤、扩容、扩张血管等方法进行治疗。脑梗死的发病机制非常复杂，西药治疗虽然可以有效改善神经功能缺损症状，但却很容易受到时间窗等因素影响，甚至出现出血转化。李季泓等研究发现在奥扎格雷钠治疗的基础上，合用银杏叶制剂可有效改善脑梗死患者的神经功能缺损程度，提高治疗效果。仲崇金等研究发现，DGMI能改善神经运动功能，增加超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）活力及体内丙二醛（MDA）、白细胞介素１β（IＬ-１β）水平，减轻脑水肿，缩小梗死脑组织体积。另外，银杏萜类化合物还具有抗氧化应激，缓解炎症反应和降低血－脑屏障通透性等多种生物活性作用。DGMI是一种新型银杏叶提取物制剂，具有活血通络的作用，主要用于治疗各类缺血性心脑血管疾病。现代药理学研究表明，DGMI具有清除脑梗死患者体内过多的自由基、抗血小板凝集和改善脑部血液循环的作用。赵宾江等通过临床试验研究发现，DGMI可以对抗脑梗死患者血栓的形成、缓解脑组织缺血、缺氧程度，减少神经细胞凋亡，保护脑组织。

本研究通过对DGMI联合常规西药治疗脑梗死相关临床研究的总体有效率、BI评分、NIHSS评分以及用药安全性等指标进行系统评价和meta分析。结果发现：DGMI联合常规西药治疗脑梗死的总体临床疗效优于单纯常规西药治疗[总有效率：RR＝1.22，95％CI（1.17～1.28），Ｐ＜0.05]，同时可以显着改善患者的日常生活活动能力[BI评分：MD=10.24，95%CI（7.53~12.95），Ｐ＜0.05]和神经功能缺损程度[NIHSS评分：MD=-3.08，95%CI（-3.94~-2.22），Ｐ＜0.05]，不良反应与单纯常规西药治疗没有明显差异[安全性：RR＝0.76，95％CI（0.49～1.19），Ｐ=0.23]。

值得注意的是，由于（1）纳入的原始研究均为单一中心的小样本试验；（２）部分研究未明确说明具体的随机序列产生方式；（３）所有研究均未说明是否实施分配隐藏及盲法，（４）未描述是否有病例脱落或退出，这些因素均会影响本次Meta分析的结果可靠性。因此，将来仍然需要更多设计合理、执行合格的多中心、大样本、高质量双盲随机对照试验来进一步验证DGMI联合常规西药治疗对脑梗死的治疗效果和安全性。

【结 论】

综上所述，基于现有临床证据，在常规西药治疗的基础上加用DGMI可有效提高脑梗死治疗的临床效果，并且可以促进患者康复、改善患者预后、提升患者生活质量，临床有必要进一步行设计严谨、科学性高（如盲法）的临床研究深入探讨。

原始出处：

张令霖，连新福，赵晶等. 银杏二萜内酯葡胺注射液联合西药治疗脑梗死的疗效和安全性Meta分析. 中国神经免疫学和神经病学杂志， 2021，28(2).