论文解读|重返“年轻”大脑？苏州大学附属儿童医院丁欣团队揭示卒中康复新策略！

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多数缺血性卒中患者会留下不同程度的神经功能缺损。在大多数临床病例中，有限的自发恢复和康复训练效果集中在卒中后的前3个月内，且这种自发恢复由残余的神经可塑性驱动，导致轴突发芽、突触发生和回路重塑，从而实现功能代偿。然而，中枢神经系统的神经可塑性随着年龄的增长而显著下降，也显著限制了康复训练效果。因此，一个合理的策略是寻找能够使成年中枢神经系统中神经元恢复“年轻活力”的途径，以改善康复训练的效果。

近日，苏州大学附属儿童医院丁欣团队在卒中康复机制研究上取得重要进展。丁欣教授作为主任医师、医学博士、儿童康复临床重点专科学科带头人，长期致力于新生儿神经损伤修复与脑卒中康复研究，尤其聚焦于“神经元年轻化”干预策略。团队在本刊发表了题为“Rejuvenation of corticospinal neurons enhances rehabilitation-associated corticospinal tract axon sprouting and functional recovery post photothrombotic ischemic stroke in mice”的研究论文。该研究利用单侧皮层光化学脑脑卒中模型，借助AAV在皮质脊髓神经元（Corticospinal neurons, CSNs）中诱导“山中因子”Oct4、Sox2、Klf4（简称OSKTFs）过表达，发现其可以显著逆CSNs的衰老表型、重启其皮质脊髓束（Corticospinal tract, CST）侧枝出芽能力，并改善卒中小鼠的精细运动功能。机制上，OSKTFs表达通过增强mTOR活性与康复训练产生协同作用。本研究从表观遗传重编程的角度，为重塑神经元年轻化、促进神经再生提供了新的研究范式。

1.OSK组合转录因子在CSNs中的特异性表达与诱导年轻化

项目借鉴2012年诺贝尔奖成果——诱导多能干细胞（iPSC）技术，研究团队采用Oct4、Sox2、Klf4三转录因子组合（OSKTFs），实现CSNs的“年轻化”干预。进一步创新性地将OSKTFs精准靶向表达在CSNs上（1）：逆向示踪标记：通过颈段脊髓（C5-C8）注射AAV2/Retro-rtTA-tdTomato，特异性标记投射至脊髓的CSNs（图1A）；（2）Tet-On可诱导系统：在感觉运动皮层注射AAV-TRE-OSKTFs，构建“Doxycycline-rtTA-TRE”开关，实现CSNs长时程、特异性、可调控的OSKTFs表达（图1A–O）；（3）发现CSNs存在显著的发育依赖性表观遗传衰退，成年CSNs的核心组蛋白（H2A/H2B/H3/H4）及调控因子（Lmnb1/Chaf1a/Chaf1b）mRNA水平较新生期剧烈下降。通过AAV介导的OSKTFs精准靶向表达8周后，上述衰老标志物显著回升，同时神经元身份标志物Fezf2表达完好，证实该策略在部分逆转表观遗传年龄的同时完整保留细胞特性（图1P–Q）

图1 OSK组合转录因子在CSNs中的精准靶向表达与诱导其年轻化（原文中Figure 1）

2.OSKTFs干预显著增强康复训练效果与健侧CST侧枝出芽

在卒中后立即启动OSKTFs表达，8周后虽观察到对侧CSNs跨中线轴突发芽指数显著提升，但抓食和不规则水平梯等精细运动的成功率有一定恢复，但该效果存在显著局限性（图2A–G）。团队进一步发现OSKTFs与康复训练（每日抓食训练）联合干预从第4周就显著提升了抓食和不规则水平梯等精细运动的成功率（图2A–C）。形态学生，健侧CSNs顺行示踪结果显示联合干预组健侧CST跨中线侧枝发芽数量显著增多（图2A–G），提示Hebbian可塑性在“年轻化”CSNs中被显著放大。

图2 OSKTFs干预显著增强康复训练效果与健侧CST侧枝出芽（原文中Figure 5）

3.OSKTFs联合康复训练激活CSNs的mTOR通路，驱动CST侧枝出芽及功能恢复。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是调控细胞生长、代谢和自噬的核心激酶。在神经系统中，激活mTOR通路被认为是克服成年中枢神经系统再生能力低下、促进轴突再生和修复的关键内在策略。团队研究发现，OSKTFs联合康复训练干预使mTOR活性标志物pS6表达增加（图3A–E），发现了“mTOR激活-轴突发芽-功能恢复”的完整因果链。

图3 OSKTFs联合康复训练激活CSNs的mTOR通路（原文中Figure 6）

综上所述，该研究揭示的“细胞年轻化+行为干预”双靶点干预范式，也为其他中枢神经损伤（如脊髓损伤、脑外伤）的修复带来新思路。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004891

引用这篇文章：

Sun B, Sun L, Zhang L, et al. Rejuvenation of corticospinal neurons enhances rehabilitation-associated corticospinal tract axon sprouting and functional recovery post photothrombotic ischemic stroke in mice. Genes Dis. In press.