PNAS:压力为什么会诱发心梗？科学家发现，压力可能会给体内炎症相关基因松绑，促进炎症，损害心脏
2019-05-31 奇点糕 奇点网
而压力对人的影响不止限于精神层面，更会切切实实地反应到身体上。例如，2018年，有研究者对22万人随访近5年，发现心理压力与心血管疾病风险增加30%以上有关，而心血管疾病正是人类的第一大杀手！
在生活中，我们都会承受来自各方面的压力，导致身心俱疲。
不过，我们并不清楚压力到底是如何引起心血管疾病的。
最近，德国科学家经过多年研究，终于在人体中揭示了压力导致心血管疾病的分子机制。他们证实，由压力增加导致的基因组甲基化变化，会上调一个基因的表达，进而会增强外周血中的炎症反应，增加心血管疾病风险，尤其是急性心肌梗塞（AMI）风险。
并且，他们还发现，抑制该基因，能减弱炎症相关反应，或可阻断压力造成的心血管损伤。这个研究具有重要意义，因为对很多人来说，压力是无法避免的，因此，减轻压力造成的伤害就变得尤为重要了。相关论文发表在著名学术期刊PNAS上，论文的通讯作者是Elisabeth B. Binder，第一作者是Anthony S. Zannas。
Elisabeth B. Binder教授（图片来自mpg.de）
人们对压力损害健康的研究由来已久。
其中最典型就是，有过心理创伤的儿童更容易患重度抑郁症，并损伤心血管功能，而这种损伤与衰老引起的损伤如出一辙。
后来，又有人发现，衰老和压力导致的心血管损伤，都与外周炎症有关。炎症会促进动脉粥样硬化，增加血栓形成的风险。
炎症导致血栓
不过，对于衰老或压力导致炎症的机制，人们并不清楚。理论上，压力要引起炎症反应，需激活炎症相关基因的表达。
之前人们已经发现，压力对基因的影响，主要是通过糖皮质激素来介导的。糖皮质激素是一种应激激素，在焦虑、应激等压力情况下，分泌会增加。因此，一个受糖皮质激素调节的炎性基因，或许就是破解压力导致心血管疾病机制的关键。而这个基因可能还和衰老有关。
这时，有一个基因映入了Binder教授的眼帘——FKBP5。
所有这些证据都表明，FKBP5基因很可能就是Binder教授要寻找的目标。
糖皮质激素的作用（图片来自wustl.edu）
因为糖皮质激素在人体中发挥作用的一个重要方式，是调节基因的甲基化状态。而甲基化是基因的开关，能够控制基因的表达。因此，Binder教授团队推测，压力对FKBP5基因的影响，可能是通过调节其甲基化实现的。
于是，他的团队在某数据库中，检索了不同年龄的人的免疫细胞中FKBP5基因的甲基化组数据。他们发现，在不同人群中，随着年龄的增长，他们的免疫细胞FKBP5基因的甲基化都是下降的。
衰老会导致FKBP5基因甲基化下降
另一个问题是，这个基因的甲基化是否会受到心理压力的影响？
抑郁症患者往往有更大的心理压力。因此，研究人员检测了抑郁症患者免疫细胞中FKBP5基因的甲基化情况。他们发现，相比同龄人，抑郁症患者的FKBP5基因甲基化水平更低。
此外，他们通过免疫细胞的体外培养也证实，随着细胞传代的进行，FKBP5基因的甲基化会持续丢失。而用糖皮质激素刺激细胞，会加速该基因的去甲基化。
这些证据都表明，衰老或压力都会导致FKBP5基因的甲基化水平下降。那么，FKBP5基因的甲基化下降究竟会有什么影响呢？
研究人员检测发现，去甲基化的FKBP5基因表达会上升。也就是说，甲基化是束缚这个基因表达的绳索，在衰老或压力的作用下，这个绳索松开了。
抑郁症程度加深与FKBP5基因表达升高有关
而当FKBP5基因的表达上调后，会增强NF-κB信号通路，上调众多炎症相关基因的表达，使白细胞数量增加，白介素等炎性因子上升。而且，NF-κB信号通路的增强，反过来又会促进FKBP5基因甲基化的下降，形成了一个相互促进的循环。
这些都大幅增强了外周血细胞的炎症反应。就如我们上文所说，炎症反应的增强，会促进血栓的形成，增加心血管疾病的风险。
压力导致心血管疾病的完整机制
这个结论同样也得到了流行病学证据的支持。研究人员在一个心肌梗塞队列中发现，有急性心肌梗塞史的人，FKBP5基因甲基化水平更低。
急性心肌梗塞患者的FKBP5甲基化水平更低
这个实验从各个方面都证实，压力会通过糖皮质激素进行传导，经FKBP5甲基化下降——NF-κB激活——炎症反应增强，这条途径增强人的心血管疾病风险，尤其是急性心肌梗塞风险。
既然发现了FKBP5的高表达会导致这些致命的疾病，那抑制该基因的表达是否能阻止风险的传递呢？
研究人员通过Crispr/Cas9技术敲除了免疫细胞中的FKBP5基因，或者用抑制剂抑制FKBP5蛋白，均发现免疫细胞对糖皮质激素的响应减弱，NF-κB信号通路减弱，而细胞本身的免疫功能却不受受影响。
这表明，FKBP5基因，或许是我们减轻或消除压力引起的心血管疾病风险的绝佳靶点。当然，作者也表示，这需要更多体内试验的验证。
原始出处：Anthony S. Zannas et al. Epigenetic upregulation of FKBP5 by aging and stress contributes to NF-κB–driven inflammation and cardiovascular risk. PNAS. 2019
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