新突破！乳腺癌无进展生存期翻倍！NEJM：口服乳腺癌创新药击败标准疗法

雌激素受体阳性（ER+）/人类表皮生长因子2阴性（HER2-）乳腺癌是乳腺癌的主要亚型之一。近年来，针对ER的蛋白降解疗法逐渐崭露头角，成为治疗这类乳腺癌的重要手段。

Imlunestrant是一款可穿越血脑屏障的SERD药物，具有口服给药的便利性。该药物的设计在于无论ESR1突变状态如何，均能持续抑制ER靶点的活性。ESR1突变是乳腺癌内分泌治疗耐药的主要原因之一，尤其在晚期乳腺癌患者中，其发生率高达20%~50%。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了EMBER研究的3期结果，该研究深入探讨了Imlunestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究表明，Imlunestrant在ESR1突变患者中相比标准治疗显著延长了无进展生存期，为晚期乳腺癌患者在内分泌治疗进展后提供了新的口服靶向治疗选择。同时，Imlunestrant联合阿贝西利的治疗策略在所有患者中均表现出更优的疗效。

该项三期研究纳入2021年10月至2023年11月全球22个国家195家医学中心的ER+/HER2-晚期乳腺癌成人患者874例，所有患者均在接受芳香化酶抑制剂单药治疗或联合CDK4/6抑制剂治疗期间或治疗后，出现病情复发或转移。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分配接受imlunestrant（331例）、标准内分泌治疗（依西美坦或氟维司群，330例）或imlunestrant+阿贝西利（231例）治疗。

研究结果

1. ESR1突变患者的疗效

对于存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant展现出了显著的疗效。与标准内分泌治疗（依西美坦或氟维司群）相比，Imlunestrant组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（5.5个月 vs. 3.8个月，P＜0.001）。这一结果意味着，对于这部分患者而言，Imlunestrant可能成为一个更为有效的治疗选择。

2. 所有患者的疗效

虽然Imlunestrant在总体人群中未观察到显著优势，但联合阿贝西利的治疗策略却展现出了更为突出的疗效。在所有ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Imlunestrant联合阿贝西利组的中位PFS显著长于Imlunestrant单药治疗组（9.4个月 vs. 5.5个月，P＜0.001）。这一结果不仅验证了Imlunestrant与阿贝西利联合治疗的潜力，也为未来乳腺癌的联合治疗提供了新的思路。

3. 亚组分析

进一步的亚组分析显示，无论患者是否有ESR1突变或PI3K通路突变状态如何、既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，Imlunestrant联合阿贝西利组的中位PFS均显著长于Imlunestrant单药治疗组。这一结果进一步强化了Imlunestrant与阿贝西利联合治疗的疗效优势。

4. 中枢神经系统进展与总生存期

事后分析结果显示，在存在ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Imlunestrant组12个月中枢神经系统（CNS）进展累积发生率也低于标准内分泌治疗组（1.5% vs. 6.7%），18个月预估中位总生存期高于标准内分泌治疗组（77% vs. 58.6%），尽管差异无统计学意义，但这一趋势仍值得进一步关注和研究。

安全性分析

Imlunestrant治疗显示出良好的安全性特征。在3级及以上不良事件发生率方面，Imlunestrant组、标准内分泌治疗组和Imlunestrant联合阿贝西利组分别为17.1%、20.7%和48.6%。其中，Imlunestrant组和标准内分泌治疗组最常见的不良反应为疲劳、腹泻和恶心，多为1级不良反应；而Imlunestrant联合阿贝西利组常见不良反应为腹泻、恶心、中性粒细胞减少和贫血。尽管联合治疗组的不良反应发生率较高，但整体而言仍在可接受范围内。

综上所述，Imlunestrant在ESR1突变患者中相比标准治疗显著延长了无进展生存期，为晚期乳腺癌患者在内分泌治疗进展后提供了新的口服靶向治疗选择。同时，Imlunestrant联合阿贝西利的治疗策略在所有患者中均表现出更优的疗效。这些发现不仅为乳腺癌治疗提供了新的思路，也为未来相关药物的研发提供了重要的参考。

尽管口服SERDs进入市场的道路充满挑战，但Imlunestrant的出色表现无疑为这一领域带来了新的希望。随着阿斯利康、Arvinas等公司的相关药物研发进展，未来SERD类药物的市场竞争将更加激烈，但同时也将为患者提供更多的治疗选择。