【肝霖特写】核苷经治后HBsAg < 100 IU/mL，临床治愈的“最后一公里”：积极治疗还是冒险停药？

01 争议焦点

NA经治HBsAg < 100 IU/mL患者的NA停药标准未达成共识

对于长期接受核苷（酸）类似物（NA）治疗且HBsAg < 100 IU/mL的慢乙肝患者，是否应通过停药来追求临床治愈，是目前临床实践中的核心争议点。

近年来随着国内外指南的更新，NA停药标准也在不断发展中。2025年《AASLD/IDSA慢性乙型肝炎治疗实践指南》^[1] 建议在实现HBsAg清除后方可考虑停药，对于有强烈停药意愿的患者，需综合考虑多种因素共同决策。最新的2026年《APASL慢性乙型肝炎感染管理临床实践指南》和我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》^[2] 推荐达到持续HBsAg清除且HBV DNA检测不到时，可以停用NA。新版APASL指南的更新也凸显了当前以临床治愈为慢乙肝治疗目标的主流趋势。

相比之下，2025年《EASL乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》^[3] 提出在适当的情况下可以停药：对于HBeAg阴性非肝硬化的患者，实现HBV DNA检测不到至少3年，HBsAg水平较低（亚洲人HBsAg < 100 lU/mL，白种人HBsAg <1000 lU/mL），可在HBsAg清除前停止NA治疗。可见，将HBsAg < 100 IU/mL作为NA停药的统一标准尚未形成共识，大多数指南不建议实现HBsAg清除前停止NA治疗。

国内外慢性乙型肝炎临床实践指南对于NA停药的标准

02 NA停药风险

有限的自发HBsAg清除率与较高的复发及重症化风险

对于NA经治HBsAg < 100 lU/mL的患者，NA停药策略带来的临床获益与风险并存，且存在显著的种族差异，多项荟萃分析显示亚洲人群停药后的自发HBsAg清除率为21% - 28.3%，显著低于高加索人群的63.3% - 79%^{[4] [5]}。加拿大的RETRACT-B队列研究进一步印证，停药时HBsAg < 100 IU/mL的亚洲患者，4年累积HBsAg清除率为32.5%，而高加索人群则高达84.1%^[6] 。

尽管NA停药可能带来HBsAg清除的机会，但也伴随着较高的病毒学和临床复发风险。一项荟萃分析指出，NA停药时HBsAg < 100 IU/mL的患者合并病毒学复发率和生化学复发率仍分别达到33.4%和17.3%^[5] 。中国台湾的一项研究显示，NA停药时HBsAg < 100 IU/mL的患者5年内累积病毒学复发率和临床复发率可分别高达40.9%和32.5%，并出现了肝功能失代偿的严重病例^[7] 。我国发表的一项多中心随机对照研究，结果表明在NA停药时HBsAg < 100 IU/mL的患者中，144周的累积HBsAg清除率为29.5%，但累积病毒学和临床复发率仍分别达到33.6%和15.8%^[8] 。

更值得警惕的是NA停药可能诱发的重症肝炎风险。RETRACT-B研究报道，NA停药后5年累积急性肝炎发作（ALT ≥ 5 ULN）的发生率达33%，即使在停药时HBsAg < 100 IU/mL的亚组中，仍有20.1%的患者发生急性肝炎发作^[9] 。另一项前瞻性多中心临床试验（COIN-B试验）显示，NA停药后48周总体严重病毒学复发（HBV DNA > 5 log IU/mL）和严重生化复发（ALT > 10 ULN）率分别为42.4%和24.7%。停药时HBsAg < 100 IU/mL组的严重病毒学和严重生化复发率均为22.2%^[10] 。这些数据强烈提示，对于亚洲慢乙肝患者，单纯依赖NA停药追求临床治愈的策略伴随不可忽视的安全风险。

03 破局之道

基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的有限疗程治愈策略

鉴于NA停药策略的局限性与风险，采用积极的、有限疗程的治疗方案以实现更高比例且更安全的临床治愈，成为更优的临床路径。聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）因其独特的抗病毒与免疫调节双重机制，展现出核心价值。其可通过激活干扰素刺激基因（ISGs）抑制病毒，并调节自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞功能，将肝脏免疫微环境从抑制状态转变为激活状态，从而有效清除病毒，同时清除受感染的肝细胞^[11-13] 。

对于NA经治HBsAg < 100 IU/mL的患者，属于这一策略中的优势人群，多项临床研究已证实其接受PegIFNα治疗可显著提升临床治愈率。一项国内多中心随机对照研究显示，对于NA经治HBsAg < 100 IU/mL的患者，接受PegIFNα治疗96周的累积病毒学复发率（11.1%）显著低于NA停药组（24.1%）。在HBsAg为10 - 100 IU/mL的患者中，PegIFNα治疗组的HBsAg清除率达37.5%，而NA停药组则为0%^[14] 。

大规模真实世界研究“珠峰项目”进一步印证了PegIFNα在优势人群中的卓越疗效，NA经治HBsAg < 100 IU/mL的患者经PegIFNα联合治疗48周的HBsAg清除率达53.6%^[15] 。多项回顾性研究同样证实，基线HBsAg < 100 IU/mL的患者基于PegIFNα治疗的HBsAg清除率可达50%以上^[16-18] 。PegIFNα-2b的III期随机对照研究表明，NA经治HBsAg < 100 IU/mL的患者，在联合TDF治疗并停止所有药物24周后，HBsAg清除率可达67%^[19] 。PegIFNα-2b已获批联合NA用于成人慢性乙型肝炎患者的“HBsAg持续清除”的新增适应症，该适应症覆盖NA经治HBsAg < 100 IU/mL的人群，为这一治疗策略提供了高级别的循证医学依据。

04 总结与展望

对于NA经治HBsAg < 100 IU/mL的慢乙肝患者，尤其对于亚洲人群，单纯NA停药虽可能带来一定的HBsAg自发清除机会，但HBsAg清除率相对有限，且伴随较高的病毒学复发、临床复发乃至重症肝炎的风险。相比之下，采用以PegIFNα为基础的有限疗程治疗策略，能够通过免疫调节作用，显著提升HBsAg清除率，并助力实现安全停药，已成为更具优势的临床选择。

NA经治HBsAg < 100 IU/mL人群是走向慢乙肝临床治愈的“最后一公里”，更应采取有效方案积极治疗，以获得HBsAg清除进一步追求临床治愈。未来的研究方向应聚焦于：优化和完善基于新型生物标志物（如HBV RNA、HBcrAg）的疗效预测模型；积极探索PegIFNα与新型药物的联合或序贯治疗方案，以在有限疗程内追求更高的临床治愈率；推动临床指南与共识的更新，明确将基于PegIFNα的有限疗程治疗策略作为此类优势人群的首选推荐。

NA经治HBsAg < 100 IU/mL人群NA停药 vs. PegIFNα治疗策略的核心对比

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