这世界变化快，靶向降脂时代即将到来！Peter Libby和欧洲动粥学会前任主席文章

目前，他汀虽然仍是降脂治疗的首选。但1月20日，动脉粥样硬化炎症学说开创者、美国哈佛大学医学院Peter Libby博士和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）前任主席Lale Tokgözoğlu教授在《欧洲心脏杂志》上发文指出，降脂治疗即将迎来靶向治疗新时代。

两位教授指出，降脂治疗从他汀单药、他汀与其他药物（依折麦布、鱼油制剂、Bempedoic acid、贝特）联用，发展到PCSK9单克隆抗体（阿利西尤单抗、依洛尤单抗、Evinocumab）、反义寡核苷酸（Volanesorsen、Vupanorsen、Pelacarsen）、小干扰RNA（Inclisiran、Olpasiran），未来可能会出现真正的降脂疫苗，“基因编辑技术也已出现在血脂管理的地平线”。

在不断进化中，新的降脂治疗也在寻求越来越低的应用频率，从每天一次变为每周、每月、两月、每半年一次，未来在基因编辑技术的加持下，或许终生仅需治疗一次。

降脂治疗的进化之路

两人指出，导致心血管病的血脂异常虽然在一定程度上与生活方式有关，但目前的证据表明，更早、更大幅度降低LDL-C，可带来更大的心血管保护作用。因此，要想最优控制血脂，需要采取额外的措施。

当前的指南和临床实践已经趋于达到更严格的LDL-C目标，尤其是高风险患者。

阜外医院李建军教授也曾指出，降LDL-C “低一点，好一点”，而人类最佳的 LDL-C 尚未发现，或暂无下限阈值。

近年来的研究表明，一些通过各种降LDL-C机制（包括增加LDL受体表达、减少胆固醇吸附）的非他汀降脂药物可显著减少心血管事件。由此，LDL-C的管理从“高强度他汀治疗”扩展到“高强度降脂治疗”了。

而除了LDL-C，其他一些含载脂蛋白B的脂蛋白也可导致动脉粥样硬化，包括脂蛋白(a)和富含甘油三酯的脂蛋白（中间密度脂蛋白+极低密度脂蛋白）。

证据表明，在接受他汀治疗的患者中，非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白B较LDL-C可更好地反映残余心血管风险。因此，非HDL-C已成为欧洲和其他指南中的次要降脂靶标。

LDL-C的管理从“高强度他汀治疗”到“高强度降脂治疗”的认知转变，加上他汀治疗患者中仍有大量的残余心血管风险，使得人们加速寻求可降含载脂蛋白B的脂蛋白的治疗。

近年来的遗传学研究发现了一些降脂治疗的新靶标，包括PCSK9、载脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和4（ANGPTL4）、载脂蛋白V、ATP柠檬酸裂合酶（ACLY）。

这些发现，连同生物技术的发展进步，为LDL-C和其他血脂指标的管理开辟了新的途径。

针对这些新靶标的小分子生物抗体或RNA降脂药物，正在快速研发中，已经实现对脂质代谢的调节。反义RNA和小分子干扰RNA可选择性地抑制某些特殊蛋白的生成。

目前其中的一些药物已经进入3期临床试验。用小分子、模拟肽、PCSK9结构域（adnectin）或疫苗来降低PCSK9功能，以及用反义寡核苷酸、小干扰RNA、基因编辑技术来干扰PCSK9表达的药物正在研究中。目前正开展针对PCSK9和ANGPTL3两个靶标的永久基因编辑研究。

未来，随着基因技术的成熟和基因编辑技术革命，将会出现令人兴奋的、针对致动脉粥样硬化脂蛋白的新疗法。

创新的靶向策略不仅提高了一些新干预措施（例如基于核酸的治疗）的疗效，而且极大地改善了其耐受性，使得它们可安全、有效地调节致动脉粥样硬化的脂质颗粒，从而迎来血脂管理新时代。

关于调节HDL-C能否减少心血管事件，两位教授指出，观察性流行病学数据表明，HDL-C水平与心血管结局事件之间呈负相关，但迄今为止多种试图升高HDL-C的药物并未显著改善心血管预后。

考虑到HDL家族非常复杂，且与HDL颗粒相关的蛋白质组易变，单纯测量HDL-C可能会模糊HDL颗粒家族的潜在益处。

两位专家表示，业已证实，脂蛋白(a)不仅是动脉粥样硬化性心血管病的致病因素，还是钙化性主动脉瓣疾病的致病因素。

然而，脂蛋白(a)被证实是一个很困难的治疗靶标。通常用来降低LDL-C的药物对脂蛋白(a)几乎没有效果或无效，抗PCSK9抗体例外，可轻度降低脂蛋白(a)。而反义寡核苷酸和小干扰RNA药物可显著降低脂蛋白(a)。

来源：

[1]Lale Tokg？zo？lu， Peter Libby. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies. European Heart Journal， 20 January 2022

[2] 李建军. 血低密度脂蛋白胆固醇存在下限阈值吗？ ODYSSEY OUTCOMES 研究结果带来的新思考. 中国循环杂志， 2018，33：940-942. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2018.10.002