Nature:癌症转移关键机制!

2018-01-20 Michael,Juka 转化医学网

染色体不稳定性是癌症的一个标志,它是由于有丝分裂过程中染色体分离持续出现错误而引起的。尽管染色体不稳定性是肿瘤演进的主要驱动因素,但其在转移中的作用尚未确定。近来的研究显示,染色体不稳定性通过维持对细胞质DNA的肿瘤细胞自主反应来促进转移。

染色体不稳定性是癌症的一个标志,它是由于有丝分裂过程中染色体分离持续出现错误而引起的。尽管染色体不稳定性是肿瘤演进的主要驱动因素,但其在转移中的作用尚未确定。近来的研究显示,染色体不稳定性通过维持对细胞质DNA的肿瘤细胞自主反应来促进转移。

癌症转移如何发生一直是癌症生物学的中心奥秘之一。《Nature》杂志1月17日发表的研究结果似乎部分解决了这个谜团。作者追踪了由染色体不稳定性导致的复杂事件链 (这是一种广泛的癌细胞特征,其中每当这些细胞分裂时DNA被错误地复制,从而形成DNA细胞不相等的子细胞)。研究人员利用乳腺癌肺癌模型发现,染色体不稳定性导致驱动转移的细胞发生变化。

“研究显示,染色体不稳定性可能导致癌细胞核内DNA的遗漏,导致细胞内出现慢性炎症反应,细胞本质上可以阻止这种反应,使其扩散到远处的器官。”本文作者、韦尔康奈尔医学霍尔曼研究员兼纪念斯隆凯特琳癌症中心辐射肿瘤学高级住院医师塞缪尔·巴古姆博士说道。

这一发现主要是基础科学的进步,但也应该对癌症药物开发具有长远的意义。高级作者Lewis Cantley博士,Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任以及Weill Cornell癌症生物学教授说:“转移导致90%的癌症死亡,这项工作为治疗靶向治疗开辟了新的可能性。先前的研究已经将染色体不稳定性与转移联系起来,尽管这种联系的原因尚不清楚。”

Bakhoum博士说:“我们的起始假设是染色体不稳定性产生了许多基因上不同的肿瘤细胞,并且达尔文选择过程促进了能够扩散和形成远处肿瘤的细胞的存活”。

染色体不稳定性是肿瘤转移的驱动力

当他将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时,确实发现它们比染色体不稳定性被抑制的肿瘤细胞更容易传播和形成新的肿瘤。即使这两组肿瘤细胞的基因相同,染色体数目相同,也表明染色体不稳定本身是转移的驱动因素。

研究人员检查了这两组肿瘤细胞中的基因活性。他们发现那些染色体高度不稳定的人,由于1500多个基因的活性异常升高,尤其是参与炎症和免疫系统对病毒感染的反应。Bakhoum博士说:“这些癌细胞是在培养皿中培养的,不存在任何免疫细胞。我们对此非常惊讶,并想知道可能是什么原因导致了这种炎症反应”。

其他实验室最近的研究提供了一些线索:不稳定的肿瘤细胞中的染色体有时会从它们正常存在的细胞核中泄漏出来。这些错误定位的染色体将自身封装在细胞核以外的细胞主要部分的液体或细胞质中形成“微核”。然而,微核最终趋于破裂,将裸露的DNA释放到胞质溶胶中。

细胞将胞浆中的DNA解读感染病毒的标志,当其首次攻击细胞时,其通常在细胞质中释放其DNA。人类细胞通过使用称为cGAS-STING途径的分子机器感测裸露的胞质DNA而进化成对抗这种类型的病毒感染。一旦被激活,该途径触发炎性抗病毒方案。

DNA反应所致癌症转移

Bakhoum博士及其同事检查了他们染色体不稳定的肿瘤细胞,发现他们确实有大量的胞浆DNA,并且显示抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性激活的证据。降低cGAS-STING水平可降低炎症反应,并防止注射到小鼠体内时侵袭性肿瘤细胞发生转移的能力。

在普通的细胞中,由细胞核DNA渗漏刺激的抗病毒反应很快就会导致细胞死亡。然而研究人员发现,肿瘤细胞已经成功地抑制了cGAS-STING应答的致死元素。与此同时,他们使用其他部分的反应,使自己脱离肿瘤,并在体内移动。

Bakhoum博士说:“他们开始表现得好像是某种免疫细胞,而这些免疫细胞通常被感染所激活。作为回应,他们很快移动到感染部位或受伤部位,这样癌细胞就会参与某种致命的免疫模仿”。

研究人员根据最近对转移性肿瘤特性的研究估计,约有一半的人类转移灶是以这种方式发生的。他们目前正在调查阻止这个过程的策略。由于肿瘤细胞本身就容易发生这种情况,因此定位染色体不稳定本身可能是不可行的,Bakhou博士说。不过,他指出,“染色体不稳定的肿瘤细胞及其胞质DNA基本上充满了自己的毒素”。原则上,撤销它们抑制对细胞质DNA的正常和致死的抗病毒反应的能力将迅速地杀死这些侵袭性癌细胞,而对其他细胞的影响最小。

Bakhoum博士说:“我们接下来的步骤之一就是更好地了解这些细胞如何改变正常的反应,以及如何恢复正常的反应。”

原始出处:

Samuel F. Bakhoum,et al.Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.Nature.17 January 2018.

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