新加坡国立大学王炯伟团队Science子刊：siRNA纳米药物肝脏靶向降低神经酰胺治疗非酒精性脂肪肝

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是当今最常见的慢性肝病之一，全球约每四个人就有一人受到影响，在新加坡等亚洲地区甚至更高。部分患者会进展为更严重的脂肪性肝炎（MASH），出现脂肪堆积、炎症和纤维化，进一步可能发展成肝硬化甚至肝癌。现阶段主要靠控制饮食和减重，目前临床上只有两种药物获批，但效果有限，迫切需要更有针对性的治疗办法。

新加坡国立大学王炯伟教授团队提出了一种“从源头降脂”的思路：用脂质纳米颗粒（LNP）把小干扰RNA送进肝细胞，暂时“关掉”一个合成神经酰胺的关键酶（SPTLC2），从而降低肝脏有害脂类。小鼠研究显示，这一做法能明显减轻肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，整体改善MASH。该成果由多国家、多学科团队合作完成，并以“Targeted inhibition of hepatic de novo ceramide synthesis ameliorates MASH”为题于2025年9月26日发表在《Science Advances》，第一作者为俞晓东博士（研究生），通讯作者为王炯伟教授。

关键要点

科学空白与临床需求：神经酰胺升高与MASLD/MASH密切相关，但其来源及因果性未明；现有治疗对中重度患者疗效有限，急需机制明确的新靶点。

核心假说：肝细胞特异性的神经酰胺“从头合成”是驱动MASH进展的关键环节；靶向抑制限速酶 SPTLC2 可降低神经酰胺、缓解脂肪变、炎症与纤维化。

研究策略：多层次证据链——人群脂质组学与肝组织转录组/单核转录组，分子与细胞实验证实通路效应，三类小鼠模型干预进行综合验证。

人群证据：MASH患者血浆总神经酰胺与二氢神经酰胺显著升高，与疾病严重度相关。

通路上调：肝组织转录组显示随分期进展，从头合成通路基因上调；回收/水解通路无显著变化，提示积聚主要源自从头合成。

定位与来源：免疫组化与单核转录组证实SPTLC2在肝细胞显著上调，肝星状细胞变化不明显——肝细胞是神经酰胺积聚核心来源。

动物与干预：在多模型中，脂质纳米siRNA药物降低肝与循环神经酰胺，抑制脂质摄取/新生合成，显著改善脂肪变、炎症与纤维化（组织学、血清学、成像与分子指标一致）。

总体结论：靶向抑制肝脏神经酰胺从头合成能够有效逆转MASH关键病理环节，是具备明确机制与转化潜力的治疗策略。

主要内容

图1代谢功能障碍相关脂肪性肝炎患者的神经酰胺水平和肝脏从头神经酰胺合成。

研究显示，MASLD/MASH 患者血浆神经酰胺显著升高，新加坡队列中二氢神经酰胺亦同步上升。为追溯来源，研究者分析欧洲患者肝活检转录组：与健康者相比，从头合成通路相关基因（含限速酶 SPT 的亚基 SPTLC2、CerS2/4/6、DES1）普遍上调；免疫组化进一步证实 SPTLC2 蛋白升高。单核转录组提示该上调主要发生在肝细胞（少量见于肝星状细胞），说明 MASLD 中神经酰胺积聚主要来自肝细胞；晚期（F4）轻度下降多因肝细胞丢失。总体而言，数据支持把抑制肝脏神经酰胺从头合成作为潜在的精准治疗策略。

图2LNP-SPTLC2 siRNA纳米药物有效治疗饮食诱导的MASH

图中展示了基于 LNP-SPTLC2 siRNA 的肝靶向治疗策略，用于抑制神经酰胺从头合成。在MCD动物模型中降低≈70% 肝脏 SPTLC2 表达水平，并降低肝内和血液中神经酰胺。与此同时，对组织学与分子指标进行了评估，证实脂肪变性、炎症与纤维化明显缓解，炎症因子与纤维化基因下调，血清 AST/ALT 下降，显示肝功能显著改善。

为更贴近临床，团队还用高脂饮食喂养一年建立“肥胖型”小鼠MASH模型，再用可下调致病脂类合成“开关”的 LNP-SPTLC2 siRNA 治疗。结果显示血浆与肝脏中的神经酰胺/鞘磷脂显著降低；肝脏脂肪堆积与炎症减轻，肝功能指标 AST、ALT 下降。通俗地说，这一纳米药物在更接近患者的模型中同样有效，能够“减脂、消炎、护肝”。

图3 神经酰胺的减少可抑制肝脏脂肪摄取和脂肪生成从而改善肝脏脂肪变性

在机制上，研究用细胞与小鼠模型证明，把肝脏“制造神经酰胺”的开关（SPTLC2）关小后，肝细胞对脂肪酸的“入口”CD36、FATP2、FATP5被按下，进脂变少；同时，主管自制脂肪的“总指挥”SREBP-1c及其下游ACC1、FAS被抑制，造脂放缓。脂质组学也发现多种三酰甘油明显下降。通俗地说，降低神经酰胺一举两得—既少进油、又少产油—从源头减轻肝脏“油腻”，为开发靶向神经酰胺的护肝疗法提供了坚实依据。

全文总结与展望

这项研究用纳米递送的 siRNA“关掉”肝细胞合成神经酰胺的关键开关（SPTLC2），显著降低肝脏和血浆神经酰胺，在多种小鼠模型中同步改善脂肪堆积、炎症、纤维化和肝功能指标，提示一种具备明确机制的新型RNA疗法有望用于MASH。通俗讲，就是从“源头减脂”，让肝脏不再产生过量有害脂类。需注意的是，目前仅在小鼠验证，长期安全性与依从性仍待临床评估。未来方向包括：与现有代谢或抗纤维化药物联合和开展临床试验验证。

专家点评

新加坡国立大学医院（National University Hospital）消化与肝病科高级顾问、杨潞龄医学院内科副教授（兼任）Mark Muthiah医生表示：“作为一名长期照护脂肪肝患者的临床医生，我深切体会到他们面临的困难与焦虑。生活方式干预仍是治疗基石，但长期坚持并不容易，而现有药物受益人群有限。本项肝脏靶向的 RNA 治疗取得突破，为临床开辟了新方向；其有望与既有方案形成有力互补，真正为更多患者带来切实改善。”

新加坡国立大学医院（National University Hospital）大外科主任兼高级顾问、杨潞龄医学院外科副教授 Asim Shabbir医生评论道：“这项研究展示了脂质纳米颗粒技术的强大潜力。该技术最为人熟知的是在新冠疫苗中的应用，而如今它同样展现出应对脂肪肝等慢性疾病的前景。”

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx2681