盘点：近期关于阿尔茨海默症研究精华一览
2017-10-23 lishiting MedSci原创
【1】Sci Rep：研究揭示牙周炎导致阿尔茨海默氏病患者认知衰退的机制尽管已知牙周炎与阿尔茨海默病认知衰退之间存在明显的相关性，但是二者之间关联的确切机制目前尚不清楚。牙周病致病菌牙龈卟啉单胞菌可产生一种特有的半胱氨酸蛋白酶类，称为牙龈素，分为Arg-gingipain（Rgp）和Lys-gingipain（Kgp）两种。Rgp和Kgp在细菌介导的宿主细胞应答和感染细胞中随后的细胞内信号传导
【1】Sci Rep：研究揭示牙周炎导致阿尔茨海默氏病患者认知衰退的机制
尽管已知牙周炎与阿尔茨海默病认知衰退之间存在明显的相关性，但是二者之间关联的确切机制目前尚不清楚。
牙周病致病菌牙龈卟啉单胞菌可产生一种特有的半胱氨酸蛋白酶类，称为牙龈素，分为Arg-gingipain（Rgp）和Lys-gingipain（Kgp）两种。Rgp和Kgp在细菌介导的宿主细胞应答和感染细胞中随后的细胞内信号传导中是发挥着重要的作用。
在本研究中，研究人员试图阐明Rgp和Kgp对脑小胶质细胞活化的潜在作用。结果，该研究首次发现，Rgp和Kgp通过激活蛋白酶激活的受体2协同促进牙龈卟啉单胞菌诱导的细胞迁移和促炎介质的表达。
随后磷酸肌醇3-激酶/ Akt和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）激酶/ERK通路的激活有助于小胶质细胞的细胞迁移和炎症反应。（原文详见--Sci Rep：研究揭示牙周炎导致阿尔茨海默氏病患者认知衰退的机制）
【2】JACS：抑制阿尔茨海默症发展分子机制被发现
众所周知，饮用绿茶对大脑具有很大的益处。绿茶提取物的抗氧化和解毒特性有助于抵抗阿尔茨海默病等重大疾病。然而，科学家至今没有完全了解绿茶发挥作用的分子机制，以及如何利用它们来寻找更好的治疗方法。
一项来自麦克马斯特大学的研究揭示了这些基础机制的新亮点。临床证据表明，绿茶中丰富的活性成分EGCG（表没食子儿茶素-3-没食子酸酯）干扰了有毒物质（oligomers）的形成，而该机制正是导致阿尔茨海默症患者早期阶段意识衰退的主要原因之一。
从事阿尔茨海默症研究近15年的Giuseppe Melacini教授解释说："在分子水平上，我们认为EGCG会涂覆有毒的低聚物，并改变其增长以及作用于健康细胞的能力。"
研究人员说，这一刊登在美国化学学会杂志的封面上的发现，是十年来核磁共振（NMR）方法不断取得进步的结果，并且将会产生新的疗法和进一步的药物发现。
尽管有数十年的研究，阿尔茨海默病的致病原因尚未完全了解，治疗方案更是有限。根据最新的人口普查数据，居住在加拿大的老年人现在超过儿童，大大增加了对有效药物和预防方式的需求。据估计，到2031年，加拿大痴呆症患者将达到93.7万人，比目前的人数增加66％。"我们都知道，目前阿尔茨海默病病症一旦出现，就无法治愈，所以寄希望于早期干预，这可能意味着早期使用绿茶提取物或其衍生物，例如在症状出现之前的15至25年。"Melacini教授说。接下来，研究人员希望解决诸如如何修饰EGCG及类似物等必要问题，从而可以有效地用作食品添加剂。 EGCG在室温下不稳定且难以输送到人体，尤其是大脑等这些问题都有待解决。
Melacini说："食品添加剂可能是一种关键的疗法或佐剂，除了运动和健康的生活方式之外，在生命的早期阶段利用食品添加剂促进健康老龄化将是十分重要的一种方式。"（原文详见--JACS：抑制阿尔茨海默症发展分子机制被发现）
【3】Sci Rep：厉害了，阿尔茨海默病药物竟然能让蛀牙再生
近期，科学家们发现了一种能够让蛀牙再生修复龋洞的"神器"。令人意外的是，竟然是一种用于治疗阿尔茨海默病的药物--Tideglusib。而这可能使补牙用的填充材料成为历史！
通常来说，如果牙齿内的牙髓暴露于外伤或感染中，牙齿就会具有再生牙本质的能力，但这只能产生很薄的一层，不足以填补较大的龋洞。但究人员发现，Tideglusib会刺激牙髓内的干细胞，从而产生新的牙本质。这是因为它能够关闭一种名为gsk-3的酶，最终使牙齿的自我修复能力大大增强。
通过将一种可降解的小型海绵与药物浸泡在一起，并将其插入蛀牙腔内，可以在六周内触发牙本质的生长并修复损伤。这些微小的海绵是由胶原蛋白制成的，因此它们会随着时间的推移而融合，只留下修复的牙齿。
来自伦敦国王学院牙科研究所的Paul Sharpe教授说："这一简单的方法通过提供牙髓保护和修复牙本质来治疗较大龋洞，这使它成为一种理想的临床的牙科产品。此外，使用一种已经在阿尔茨海默病临床试验中测试过的药物能够让这种牙科治疗迅速进入临床。"
目前，牙医们使用人造填充物，如钙和硅基产品，来修复较大的龋洞。但这些填充物仍在牙齿上，不能分解，这意味着牙齿正常的矿物质水平并不能完全恢复。
口腔健康基金会的首席执行官 Nigel Carter博士说："这是一种非常有趣和新颖的方法，它显示出巨大的前景，我们将期待它被转化成临床应用，这无疑是治疗牙病的一大进步。"
"创造一种更自然的方法来修复牙齿，不仅可以消除这些问题，而且对患者来说创伤更小。在牙科恐惧症仍然很常见的情况下，使用一种自然的方法来刺激牙本质的更新，对于这些群体来说是一个特别令人欣慰的提议，因为接受治疗往往会引起极大的焦虑。"
迄今为止，该治疗方法只在小鼠的牙齿上使用过，但它被证明能够"填满整个损伤部位"。（原文详见--Sci Rep：厉害了，阿尔茨海默病药物竟然能让蛀牙再生）
【4】Nat Commun：阿尔茨海默病患者RNA降解更快，这或是一个治疗新线索
阿尔茨海默症是目前最常见的一种痴呆症，虽然发现至今过去了100多年，但它的潜在机制仍然没有被完全理解，目前也没有任何有效的治疗方法。近期，一项发表于Nature Communications上的研究发现，阿尔茨海默症患者的RNA降解速度更快，RBFOX1蛋白不足。
这项研究将焦点放在mRNA分子降解上。研究人员发现，RNA分子在神经突触传递过程中所扮演的角色。与健康人相比，阿尔茨海默症患者的脑组织中，编码突触蛋白的RNA降解速度更快。此外，有助于稳定这些RNA的一种蛋白--RBFOX1在阿尔茨海默症患者的神经元中含量更少。
该论文的资深作者、麦吉尔人类遗传学部门的助理教授Hamed s. Najafabadi认为，RBFOX1的蛋白质含量不足可能是导致阿尔茨海默症的神经连接错误的因素之一。
解决RNA降解测量难题
人类细胞产生数千种不同类型的RNA携带遗传信息。与相对稳定的DNA不同，RNA在不断衰减，某种RNA在细胞中生产和降解之间的平衡决定了其丰度。然而，科学家们对RNA衰减的控制知之甚少，这很大程度上是因为测量降解的方法十分昂贵，而且不适用于人体组织。
Najafabadi之前的研究表明，RNA降解牵涉到多种人类疾病。但是，这些发现大多来自于对疾病的细胞系模型的研究。"我们想直接测量人体组织中的RNA降解率，但现有方法无法做到这一点。" Najafabadi解释说。所以他的团队想出了一个解决方法。"通过对RNA生产和衰减过程的建模，我们可以设计出一种利用现有基因组技术来计算RNA降解的数学方法。"
测量RNA衰减
为了验证他们的新方法，麦吉尔大学的研究人员获得加州大学旧金山分校的科学家的帮助。由Hani Goodarzi领导的加州团队在实验室里培育细胞，用常规方法测量RNA降解率。与此同时，研究人员用数学方法估计了这个速率。这两个结果相匹配，验证了数学框架。
Najafabadi和研究生Rached Alkallas应用数学方法分析了阿尔茨海默症患者尸检大脑组织的公开数据。同时也分析了未患阿尔茨海默症的人的脑组织。通过比较发现，阿尔茨海默病患者的RNA降解速度快，RBFOX1蛋白供不应求。
"在阿尔茨海默症和其他疾病中，RNA降解的作用还需要进一步了解，"Najafabadi说，"例如，为什么阿尔茨海默症患者的RBFOX1减少？"这种蛋白质的减少量是风险因素，还是疾病晚期特征？我们能通过控制RBFOX1的活动来恢复神经元的正常功能吗？"（原文详见--Nat Commun：阿尔茨海默病患者RNA降解更快，这或是一个治疗新线索）
【5】NeuroImage： 文字处理能力延迟可以预测病人患老年痴呆症的可能性
伯明翰大学领导的一项研究发现，处理文字的迟发性神经反应可能是轻度记忆障碍患者患阿尔茨海默病的风险增加的一个指标。
研究人员利用脑电图（EEG），通过连接在头皮上的电极来检测一个人大脑中的电活动。研究人员研究了25名病人的大脑活动，以确定他们对计算机屏幕上显示的字的处理速度。
这项研究发表在《神经影像临床》杂志上，由伯明翰大学心理学和人类大脑健康中心领导，并与肯特大学和加州大学合作开展。
参与的患者包括健康老年人、轻度认知障碍（MCI）患者和MCI诊断三年后出现阿尔茨海默病的患者。
MCI是指一个人在智力上有轻微问题的情况，如对一个正常年龄的人的超出正常预期的记忆力，估计65岁以上的人中有20%的人患有这种疾病。这不是一种痴呆症，但MCI的患者更有可能继续发展为痴呆症。
伯明翰大学的Ali Mazaheri博士说："阿尔茨海默氏症的一个显着特征是语言的逐步衰退，然而，在阿尔茨海默症最初症状出现到完全发展的时期，处理语言的能力几乎没有被调查过。
"我们想研究MCI患者在语言处理过程中是否存在大脑活动异常，这可能会对他们患上阿尔茨海默氏症的可能性有更深的了解。"
"我们专注于语言功能，因为它是认知的一个关键方面，尤其是在老年痴呆症的进展阶段。"
以前的研究发现，当一个人看到一个文字时，大脑需要250毫秒的时间来处理它--这种活动可以在脑电图上被发现。
伯明翰大学的Katrien Segaert博士补充说："关键的是，我们在研究中发现，这种大脑反应在将来会继续发展为阿尔茨海默病的个体中是异常的，但在保持稳定的患者中是完整的。
"我们的发现是意料之外的，因为语言通常会在疾病发作的后期阶段受到阿尔茨海默氏症的影响。""与MCI患者的语言理解相关的大脑网络的这种崩溃可能是用于识别可能发展成阿尔茨海默氏病的患者的关键生物标志物。
"现在我们希望测试这种生物标志物在英国大量患者中的有效性，看看它是阿尔茨海默氏病的特异性预测因子还是颞叶痴呆症的一般标志物。
"这种生物标志物的验证可以引导早期的药理学干预，以及开发一种新的低成本和非侵入性的测试。当病人首先向他们的全科医生展示他们对记忆问题的担忧时，它也可以作为常规医学评估的一部分。"（原文详见--NeuroImage： 文字处理能力延迟可以预测病人患老年痴呆症的可能性）
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