Sci Adv :郭睿联合团队揭示H3.3突变的识别蛋白揭示促进肿瘤发生机制

2020-07-27 酶美 BioArt

组蛋白H3是遗传物质的基本单位核小体的主要组成之一,其尾部含有多种组蛋白翻译后修饰,并且参与调控多种生物学过程。近年来,多个科研团队陆续在肿瘤组织中发现组蛋白H3上高频发性“驱动性突变”。

组蛋白H3是遗传物质的基本单位核小体的主要组成之一,其尾部含有多种组蛋白翻译后修饰,并且参与调控多种生物学过程。近年来,多个科研团队陆续在肿瘤组织中发现组蛋白H3上高频发性“驱动性突变”(Driver mutations)的存在,包括高级别少儿脑瘤中的K27M以及G34R/V突变,软骨细胞瘤中的K36M突变以及骨巨细胞瘤中的G34W/L突变等。

近日,复旦大学生物医学研究院郭睿副研究员与哈佛大学Shi Yang教授、St Jude儿童研究医院Suzanne J. Baker教授合作,在Science Advances杂志发表了题为“RACK7 recognizes H3.3G34R mutation to suppress expression of MHC class II complex components and their delivery pathway in pediatric glioblastoma”的文章,发现并证明了染色质识别蛋白RACK7能够识别组蛋白H3.3G34R突变,并且抑制主要组织特异性抗原复合物(major histocompatibility complex,MHC)II分子的产生以及细胞内转运过程,阐述了组蛋白H3.3G34R突变促进肿瘤发生的一种可能的分子生物学机制。

H3.3G34R突变主要发生在少儿胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme ,GBM)病人组织中,世界卫生组织WHO根据肿瘤的恶性程度将脑部肿瘤分为四级,GBM属于恶性程度最高的IV级脑瘤,它是最常见的实体脑瘤之一,五年生存率不足5%。H3.3G34R突变在脑瘤中的作用机制的研究对于GBM的治疗具有重要意义。

研究团队通过体外纯化重组蛋白,发现RACK7可以在体外特异性的识别含有H3.3G34R突变的多肽以及重组核小体。并证明RACK7的PHD结构域是识别H3.3G34R突变的关键结构域。

RACK7在体外特异性识别H3.3G34R突变

研究团队从少儿胶质母细胞瘤中分离纯化培养得到含有H3.3G34R突变的胶质母细胞瘤细胞系。在两例H3.3G34R细胞系中RACK7均可以结合染色质,而通过CRISPR/Cas9方法将H3.3G34R突变更正为野生型H3.3后,RACK7对染色质的特异性识别显着降低。为了进一步验证RACK7与H3.3G34R的关系,研究团队发现将H3.3G34R更正为H3.3野生型或者敲除RACK7会造成相同基因的表达变化,主要包括MHC II分子,其伴侣蛋白CD74, CIITA以及囊泡相关基因。进一步分析发现是由于在H3.3G34R细胞中RACK7识别MHC II分子的关键调控基因—CIITA和囊泡基因染色质所致。MHC II分子是T细胞调节细胞免疫过程的主要参与分子之一,在抗原提呈细胞、小胶质细胞、神经干细胞等细胞中表达。新生成的MHC II分子在内质网上被组装之后,通过多种囊泡结构,依次转运加工直至插入细胞膜中,被CD4+ T淋巴细胞所识别,并参与免疫反应。该项研究表明RACK7与H3.3G34R突变相互作用影响MHC II分子合成以及细胞内转运的整个过程。

除了抑制MHC II免疫应答过程,研究团队还发现RACK7通过与组蛋白H3.3G34R突变的相互作用,可以在含有H3.3G34R突变的肿瘤细胞中抑制细胞分化相关基因的表达。同时,敲除RACK7或者将H3.3G34R突变更正为野生型均可以降低肿瘤细胞的转移以及侵袭能力。这说明,H3.3G34R招募RACK7可以对少儿胶质母细胞瘤细胞的肿瘤特性产生影响。

RACK7敲除和将H3.3G34R突变为H3.3能够抑制细胞转移和侵袭

综上所述,该研究鉴定到组蛋白驱动性突变H3.3G34R的识别子RACK7,并且在肿瘤组织中分离纯化得到的H3.3G34R细胞系中证明该相互作用。该研究首次指出RACK7在H3.3G34R的细胞中抑制MHC Class II体系免疫应答,维持H3.3G34R细胞的肿瘤特征。RACK7可能成为含有H3.3G34R突变的这一类胶质母细胞瘤的治疗靶点。

据悉,该项研究第一作者为焦芳芳博士、李泽副研究员和郭睿副研究员。郭睿副研究员同时也是通讯作者。H3.3G34R少儿胶质母细胞瘤细胞系由St Jude儿童研究医院Suzanne J. Baker教授课题组Chen He博士纯化分离完成。

原始出处:

View ORCID ProfileFangfang Jiao, View ORCID ProfileZe Li, View ORCID ProfileChen He,et al.RACK7 recognizes H3.3G34R mutation to suppress expression of MHC class II complex components and their delivery pathway in pediatric glioblastoma.Science Advances 17 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba2113DOI: 10.1126/sciadv.aba2113



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