Adv Sci 厦门大学附属心血管病医院林毅君/戴翠莲团队揭示乳酸影响糖尿病动脉粥样硬化发病新机制

糖尿病是常见的代谢性疾病，也是多种心血管疾病的重要风险因素之一。糖尿病会显著加速动脉粥样硬化疾病进程，有许多研究指出糖尿病会导致外周免疫细胞炎症信号增强，从而加重血管内硬化斑块的形成。但是糖尿病时外周存在大量的代谢产物和信号分子改变，包括乳酸、谷氨酸、酮体等，这些信号如何导致免疫细胞功能改变还并不非常清楚。

2025年6月10日，厦门大学附属心血管病医院林毅君、戴翠莲教授团队在国际知名期刊Advanced Science发表了题为“Lactate-Activated GPR132-Src Signal Induces Macrophage Senescence and Aggravates Atherosclerosis under Diabetes”的研究论文，揭示了乳酸可以通过促进外周巨噬细胞的衰老和泡沫化，在糖尿病动脉粥样硬化进程中发挥调控作用。 

作者首先构建了糖尿病动脉粥样硬化的小鼠模型，并分离了小鼠的外周巨噬细胞进行RNA测序分析。分析结果显示，糖尿病导致小鼠巨噬细胞发生代谢重编程，并且小鼠的巨噬细胞表现出衰老相关特征。糖尿病小鼠外周巨噬细胞表达更高水平的衰老指征p16和p21，并且临床糖尿病患者的外周单核细胞群也富集到衰老相关信号通路，共同支持了糖尿病过程中外周单核细胞/巨噬细胞表现出衰老样特征。 

随后，作者在细胞层面探究糖尿病如何导致巨噬细胞衰老。研究发现，在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导巨噬细胞泡沫化的模型中，培养环境的葡萄糖含量升高将促进巨噬细胞的衰老。并且衰老的巨噬细胞表达更高水平的CD36，能够介导巨噬细胞进一步吞噬脂蛋白并发生泡沫化。抑制CD36并不能完全阻断高糖导致的巨噬细胞衰老，槲皮素清除衰老细胞能够降低巨噬细胞的脂蛋白摄取，而紫杉醇诱导的巨噬细胞衰老则会加剧泡沫化。这些结果表明，高糖微环境促进巨噬细胞衰老，而衰老进一步导致细胞的脂质过度摄取和泡沫化。 

作者随后分析高糖环境导致巨噬细胞衰老的分子机制，发现对糖酵解通路的抑制能够缓解细胞衰老进程，在培养环境中添加乳酸则能够导致巨噬细胞的衰老和泡沫化表型的出现。进一步研究发现，抑制巨噬细胞的乳酸摄取、提高培养环境中的乳酸浓度将进一步诱导细胞衰老，提示乳酸可以通过细胞外途径诱导巨噬细胞的衰老。 

对乳酸调控巨噬细胞衰老信号进行分析中发现，糖尿病小鼠外周巨噬细胞表面表达高水平的GPR132，并且激活GPR132会导致巨噬细胞出现衰老样特征。对GPR132下游的信号通路进行系列研究后，作者发现GPR132可以促进Src Y419磷酸化从而导致衰老信号激活。敲除GPR132可以改善小鼠的外周巨噬细胞衰老和动脉粥样硬化，而使用Src特异性抑制剂塞卡替尼(Saracatinib)也能够显著改善动脉粥样硬化，并且塞卡替尼并不对血脂造成显著的影响，提示抑制巨噬细胞衰老是独立于传统的血脂干预的动脉粥样硬化治疗新方案。 

最后，作者在临床样本中验证了乳酸-GPR132-Src信号通路，发现冠脉狭窄>50%人群的血液乳酸浓度显著高于无狭窄人群和<50%人群，并且这些患者外周免疫细胞的GPR132表达和Src磷酸化水平也有所升高，提示该信号通路也存在于人类体内。 

综上，该研究指出糖尿病过程中外周糖酵解导致的高乳酸环境可以通过诱导巨噬细胞的衰老信号促进动脉粥样硬化。乳酸通过GPR132-Src信号激活巨噬细胞衰老，并进一步加剧细胞的泡沫化进而影响动脉粥样硬化疾病进程。相关结果提示，Src抑制剂塞卡替尼具备成为动脉粥样硬化治疗药物的潜力。 

厦门大学附属心血管病林毅君副研究员、戴翠莲教授、王焱教授为论文共同通讯作者；厦心医院葛晓峰、李兆恺、于婧，中科院上海营养健康所博士研究生王淑颖为文章的共同第一作者。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.20250014