当库欣综合征遇上妊娠
2017-12-01 那彦群 陈山 泌尿外科疑难病例讨论精选
28岁女性，因“皮肤紫纹、血压升高伴宫内孕5个月余”入院。经鉴别诊断，患者为库欣综合征肾上腺腺瘤合并妊娠。据悉，到2004年，通过查询Cochrane图书馆（cochrane ibrary）和PubMed，全球只报道库欣综合征合并妊娠136例。对于此病如何进行诊断？又该如何进行治疗？
28岁女性，因“皮肤紫纹、血压升高伴宫内孕5个月余”入院。经鉴别诊断，患者为库欣综合征肾上腺腺瘤合并妊娠。据悉，到2004年，通过查询Cochrane图书馆（cochrane ibrary）和PubMed，全球只报道库欣综合征合并妊娠136例。对于此病如何进行诊断？又该如何进行治疗？
【病例资料】
患者女性，28岁。
主诉：皮肤紫纹、血压升高伴宫内孕5个月余。
现病史：患者于2年前（2004年）无诱因出现输液部位皮肤明显瘀斑。005年9月起发现下腹部出现紫纹，逐渐增多、增宽，乳房周围及腋下亦出现少量紫纹。同年10月中旬因停经40天于外院行B型超声检查，示“宫内早孕”，无明显妊娠反应。至11月自觉面部变圆。12月外院常规查体时测血压30/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），未处理；后渐出现活动后头晕，产前检查示血压增高达150/100mmHg，此后活动后头晕等症状逐渐加重，并出现心慌、视物模糊，不伴面色苍白、大汗、濒死感及意识障碍等，当时未测心率。于急诊就诊，测血压180/100mmHg，B超示“宫内中孕”及“右肾上腺3.2cm×2.2cm占位”，为进一步诊治入院。近1年自觉肤色变黑。发病以来，患者精神、食欲可，主食250g/d。目前夜尿2次/夜，大便1次/天。自述1年前开始体重增加迅速，最多4千克/月，但近来体重无明显改变。自2003年睡眠常不佳，入睡困难且早醒。
既往史：于2004年5月因“宫内早孕”行药物流产（当时孕6周余），孕期未出现皮肤紫纹及脸形改变。否认糖皮质激素用药史。无烟酒嗜好。26岁结婚，G2P0，月经13岁初潮，尚规律，35～40天一周期，经期3～6天，前次月经2005年9月8日，月经量少。否认类似疾病、糖尿病及遗传病家族史。
【体格检查】
一般情况：体温：37.0℃，心率：90次/分，血压：160/70mmHg，呼吸：25次/分，体重指数：23.2kg/m2。体形稍胖，双锁骨上窝可及脂肪垫。水牛背。双肺呼吸音清。心界稍大，心率98次/分，律齐，未及异常心音及杂音。腹膨隆，腹壁静脉轻度充盈，腹软，无压痛。双足背动脉搏动可触及。双下肢轻度水肿。
专科情况：四肢皮肤偏薄，干燥，双上臂静脉穿刺处可及两片3cm×3cm瘀斑。口周及双颊大量小痤疮，前胸散在分布较大痤疮。双腋下、乳周、腰腹部可见紫纹，下腹部紫纹呈宽大火焰状。轻度满月脸。
【辅助检查】
实验室检查：
血常规：正常。
生化：K+：2.76mmol/L，Na+：142.0 mmol/L，Cl-：102.3mmol/L。
尿 生 化：24小 时 尿K+：34.4mmol，Na+：167.0mmol，Cl-：153.9mmol，Ca2+：256.2mg，P：388.5mg；凝血I：血浆凝血酶原时间（PT）10.4秒，国际标准化比值（INR）0.85，血浆活化部分凝血活酶时间（APTT）16.5秒。
垂体-肾上腺轴：24小时UFC：794μg；ACTH：＜10pg/ml；大剂量地塞米松抑制试验不被抑制。血F节律消失（表1）。性腺轴激素：β-HCG：15957.5mIU/ml；E2：6294.15pmol/L；T：4.7nmol/L；FSH：0.3mIU/mL。糖代谢：糖化血红蛋白5.5%；口服葡萄糖试验（100g糖）结果见表2。
表1 不同时间血F水平
表2 口服葡萄糖试验结果
影像学检查：
腹部B超：右肾上腺区约3.2cm大小、中等回声包块。盆腔B超：宫内中孕，活胎，各项生物参数与孕周相符。
MRI：右侧肾上腺区22.0mm×38.7mm异常信号灶，T1W及T2W呈稍高信号，所示双肾未见异常信号，腹膜后未见肿大淋巴结。印象：右侧肾上腺腺瘤可能，胰腺饱满。
【术前诊断】
库欣综合征
右肾上腺皮质腺瘤
继发性高血压
继发性糖尿病
宫内中孕
【治疗经过】
完善各项检查后于孕25周在全麻下行腹膜后腹腔镜右肾上腺肿物切除术。患者取左侧卧位，腋中线髂嵴上2cm取约15mm切口，逐层进入腹膜后间隙并常规扩张腹膜后腔，置入10mm工作套管及腹腔镜。再分别于腋前线、腋后线置入10mm和5mm工作套管各1根，作为操作通道。保持气腹压力为15mmHg。沿右肾背侧向上显露右侧肾上腺。于肾上腺中部可见直径约2cm球形肿物一个，包膜完整，周围腺体明显萎缩。将肿物完整切除。肿物切面呈金黄色。整个手术用时45分钟，术中估计出血量30ml，患者生命指征平稳，胎心监护显示胎心平稳。术后24小时拔除引流管，患者排气进食，术后第3天出院。术后病理示肾上腺皮质腺瘤。患者术后Cushing症状、体征明显缓解。血压基本恢复正常，继续胰岛素控制血糖。2006年5月孕35+3周顺产一正常男婴，重1850g，Apgar评分8分。未见先天畸形及肾上腺皮质功能不全的表现。
【讨论内容】
文献综述：Cushing综合征（CS）亦称皮质醇增多症，是由于肾上腺皮质分泌过量皮质醇引起的。高皮质醇血症，不仅直接影响女性卵巢功能，还可抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，导致女性患者多数有月经紊乱和继发闭经，极少有排卵，因而难以怀孕。到2004年，通过查询Cochrane图书馆（cochrane ibrary）和PubMed，全球只报道CS合并妊娠136例。国内尚未见报道。
在CS病因学方面，妊娠和非妊娠病例的表现有明显的差异。在非妊娠女性S中肾上腺腺瘤只占15%，而在妊娠CS中肾上腺腺瘤占40%～50%。Lindsay等对136例CS合并妊娠的研究中肾上腺腺瘤占41.2%（56例），库欣病占29.4%40例），肾上腺皮质癌占8.8%（12例），其他包括异位ACTH综合征、非ACTH依赖性增生等占20.6%（28例）。本例患者的术后病理即为肾上腺皮质腺瘤。
CS的典型临床表现和体征也可以在正常妊娠时出现，因此在通过临床表现和体征获得诊断时会受到妊娠因素的干扰。SaLlgado等认为当妊娠女性出现高血压、皮肤瘀斑和肌肉萎缩三联征时应该考虑到CS的诊断。本病例即有此三联征，但不同时发生。
正常妊娠状态下血ACTH和皮质醇浓度以及尿游离皮质醇都有升高，原因在于胎盘可以产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激垂体。肾上腺轴分泌皮质醇以及妊娠时的高雌激素水平导致皮质醇结合蛋白浓度升高。这种非病理性的高皮质醇血症造成合并妊娠的CS在内分泌定性上存在一定的困难。
目前认为24小时尿游离皮质醇（UFC）测定是最好的筛选检查，但结果判定时应考虑到怀孕的时间。Lindsay等认为怀孕6～9个月时，只有当24小时UFC大于正常值上限3倍以上时才提示CS。对于地塞米松抑制试验，CS合并妊娠的病例应采取何种抑制试验，尚有争论。与非合并妊娠CS一样，单独测定清晨血皮质醇浓度对诊断意义不大。由于正常妊娠时血皮质醇的昼夜节律仍然存在，因而血皮质醇的昼夜节律消失对诊断有意义。
虽然有文献报道合并妊娠的CS经保守治疗后顺产活婴，但CS会导致母亲发病率明显升高，包括糖尿病、高血压、心力衰竭以及先兆子痫等，并且由于母体所并发的疾病及高皮质醇对胎盘的影响都会导致胎儿发育迟缓甚至早产等。因此一旦妊娠妇女发现合并CS，应对CS及时治疗，以保证母子安全。Pricolo等的总结显示妊娠期间手术组的发病率明显低于非手术组。鉴于妊娠早期胎儿尚未成熟，易受外用药的干扰。而妊娠晚期接受其他手术容易导致早产，因此手术的时机应选择妊娠中期，即妊娠的第12～29周之间。
腹膜后腹腔镜手术由于手术时间短，对腹腔的干扰小，出血少，已成为泌尿外科治疗肾上腺疾病的标准术式。但手术过程中的二氧化碳（CO2）气腹可能使孕妇血液中的动脉血二氧化碳分压（PaCO2）升高，从而对胎儿造成潜在的威胁。而且胀大的子宫可能对手术的操作造成一定的影响。但多篇文献报道妊娠中期孕妇完成的腹腔镜手术提示子宫对手术的干扰较小，胎儿可良好地耐受腹腔镜手术。
结论：CS合并妊娠临床少见，但会导致母子的发病率明显增加。虽然诊断有一定的困难，但24小时尿游离皮质醇测定仍是最好的筛选检查。手术的时机应选择妊娠的中期。孕妇和胎儿均可良好的耐受腹膜后腹腔镜手术。
【专家点评】
诊断问题：
1. CS的常见临床表现和体征也可以在正常妊娠时出现，如体重增加，血压升高，糖耐量异常，情绪不稳定等。
2. 正常妊娠状态下由于胎盘可以产生CRH和ACTH，导致血ACTH和皮质醇浓度以及尿游离皮质醇都有升高，升高水平与库欣综合征有一定重叠。
3. 正常妊娠状态下小剂量地塞米松抑制试验可不被抑制，出现假阳性。
诊断要点：
1. 出现体重迅速增加，满月脸，水牛背，皮肤紫纹，肢体肌肉萎缩应考虑CS的诊断。
2. 24小时UFC测定是最好的筛选检查（大于正常值上限3倍以上时才提示CS）。
3. 血皮质醇的昼夜节律消失对诊断有意义。
4. 大剂量地塞米松抑制试验可作出定位诊断。
对于妊娠是否干预，继续妊娠或中止妊娠的考虑：
库欣综合征对妊娠影响：①对母体影响：高血压、高血糖、先兆子痫、子痫；②对胎儿影响：胎儿发育迟缓，早产，死产，但未发现婴儿出现肾上腺皮质功能低下。
继续妊娠或中止妊娠的决定：如产前检查未发现胎儿异常，母亲病情稳定，可继续妊娠，但出现胎儿发育迟缓，早产，死产机会增加，最终由家属决定是否继续妊娠。
对于肾上腺腺瘤造成的高皮质醇血症的处理方式及时机：
1. CS会导致母婴的发病率明显增加，应及时治疗。
2. 推荐手术切除肾上腺腺瘤。
3. 手术时机：妊娠早期胎儿尚未成熟，易受外用药的干扰。而妊娠晚期接受其他手术容易导致早产，因此手术的时机应选择妊娠的中期，即妊娠的第2周～第29周之间。
4. 药物治疗一般只用作临时治疗措施，一旦情况允许可行手术治疗。
5. 手术方式选择：腹膜后腹腔镜手术，优势：创伤小，手术时间短，对腹腔的干扰小，出血少。
关于术后激素补充问题：
多数文献认为妊娠中施行手术，术后应常规补充激素
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#综合征#
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非常好的文章.学习了
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