NEJM：Sotatercept治疗肺动脉高压3期临床试验达终点（STELLAR研究）
2023-03-10 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
肺动脉高压是一种罕见的进展性血管疾病，其特征是肺血管重构、细胞增殖，导致肺动脉高压和进行性右心室功能障碍，患者的长期预后很差，5年生存率约为57%。尽管有标准治疗方法，肺动脉高压仍存在很大的未满足临床
肺动脉高压是一种罕见的进展性血管疾病，其特征是肺血管重构、细胞增殖，导致肺动脉高压和进行性右心室功能障碍，患者的长期预后很差，5年生存率约为57%。尽管有标准治疗方法，肺动脉高压仍存在很大的未满足临床需求，亟需新的治疗选择。根据柳叶刀杂志最新报道，2021年全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，全球大约有4000万名肺动脉高压患者。Ⅰ型肺动脉高压（PAH），以先天性心脏病相关PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关PAH常见，相关因素PAH中则以结缔组织病（CTD）最为常见。
3月7日，默沙东在《新英格兰医学杂志》上发表了肺动脉高压新药Sotatercept三期临床试验STELLAR的全部结果，Sotatercept与背景治疗联用的积极临床结果有望改变肺动脉高压治疗现状。
Sotatercept是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，可将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。
2021年发表于《新英格兰医学杂志》的2期试验结果显示，在背景治疗稳定（包括前列环素）的肺动脉高压患者中，Sotatercept可以降低肺血管阻力；同时，6分钟步行距离（6MWD）和NT-proBNP水平也得到了一定程度的改善。详细见：NEJM：Sotatercept治疗肺动脉高压的疗效分析
STELLAR 3期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，该研究旨在评估Sotatercept在接受WHO功能类（FC）II或III背景治疗的PAH成年患者（WHO第1组）中的安全性和有效性。
STELLAR研究共招募了323名受试者，所有患者WHO功能分级均为Ⅱ级和Ⅲ级，在入组前针对PAH至少接受了90天稳定背景治疗（包括单药、双联或三联治疗）。入组患者按1:1的比例随机分配，分别皮下注射sotatercept（起始剂量，0.3 mg/kg；目标剂量，0.7 mg/kg）或安慰剂，治疗时间是24周，试验期间患者背景治疗继续。
STELLAR研究的主要终点是运动能力，通过第24周6分钟步行距离（6MWD）基线的变化来衡量。
试验结果显示，Sotatercept显著提高了患者运动能力，在第24周时，sotatercept组6MWD比基线增加了40.8米（95%CI，27.5-54.1;p<0.001）,安慰剂组为－1.4米（95% CI，－13.2~10.3），sotatercept组增加的中位数为34.4米（95% CI，33.0~35.5），安慰剂组为1.0米（95% CI，－0.3~3.5）。
Change in 6-Minute Walk Distance through Week 24.
此外Sotatercept在9项次要结局指标中的8项中,显示出具有统计学意义和临床意义的改善，包括WHO功能分类（WHO FC）和肺血管阻力（PVR）的改善
次要终点的主要发现包括：
与安慰剂相比，Sotatercept在第24周实现多组分改善（定义为6MWD改善、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平改善以及WHO FC改善或维持WHO FC II）的患者比例显著更高（38.9% [n=63/163] vs 10.1% [n=16/160];p<0.001）。
与安慰剂相比,Sotatercept显示出-234.6 dyn·sec·cm的统计学显着降低（95% CI， -288.4 至 -180.8;p<0.001）
与安慰剂相比，Sotatercept在第24周的NT-proBNP水平较基线降低-441.6（95%CI，-573.5至-309.6;p<0.001），具有统计学意义。
与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者在第24周改善和维持WHO FC的可能性明显更大。Sotatercept组29.4%（n=48/163）的患者在WHO FC中有所改善，而安慰剂组为13.8%（n=22/160）（p<0.001）。
Change from Baseline at Week 24 in Primary and Secondary Efficacy End Points (Intention-to-Treat Population).*
| End Point | Sotatercept (N=163) |
Placebo (N=160) |
|---|---|---|
| Primary end point | ||
| 6-Minute walk distance — m | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at wk 24† | 34.4 (33.0 to 35.5) | 1.0 (−0.3 to 3.5) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | 40.8 (27.5 to 54.1)§¶ | |
| Secondary end points | ||
| Multicomponent improvement | ||
| Patients who met all three criteria for 6-min walk distance, NT-proBNP level, and WHO functional class — no./total no. | 63/162‖ | 16/159‖ |
| Percentage of patients (95% CI) | 38.9 (31.3 to 46.9)¶** | 10.1 (5.9 to 15.8) |
| Pulmonary vascular resistance — dyn·sec·cm−5 | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at wk 24† | −165.1 (−176.0 to −152.0) | 32.8 (26.5 to 40.0) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | −234.6 (−288.4 to −180.8)§¶ | |
| NT-proBNP — pg/ml | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at wk 24† | −230.3 (−236.0 to −223.0) | 58.6 (46.0 to 67.0) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | −441.6 (−573.5 to −309.6)§¶ | |
| WHO functional class | ||
| Patients with improvement at wk 24 from baseline — no./total no. | 48/163¶** | 22/159‖ |
| Percentage of patients (95% CI) | 29.4 (22.6 to 37.1) | 13.8 (8.9 to 20.2) |
| Time to first occurrence of death or nonfatal clinical worsening event | ||
| Hazard ratio (95% CI)†† | 0.16 (0.08 to 0.35)¶‡‡ | |
| French risk score§§ | ||
| Patients with a low-risk score with the use of the simplified French model at wk 24 — no./total no. | 64/162‖ | 29/159‖ |
| Percentage of patients (95% CI) | 39.5 (31.9 to 47.5)¶** | 18.2 (12.6 to 25.1) |
| PAH-SYMPACT Physical Impacts domain score¶¶ | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at week 24† | −0.13 (−0.15 to 0.00) | 0.01 (0.00 to 0.13) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | −0.26 (−0.49 to −0.04)¶‖‖ | |
| PAH-SYMPACT Cardiopulmonary Symptoms domain score¶¶ | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at week 24† | −0.12 (−0.14 to −0.08) | −0.01 (−0.03 to 0.00) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | −0.13 (−0.26 to −0.01)¶‖‖ | |
| PAH-SYMPACT Cognitive/Emotional Impacts domain score¶¶ | ||
| Median change estimate (95% CI) from baseline at week 24† | 0.00 (0.00 to 0.00) | 0.00 (0.00 to 0.00) |
| Hodges–Lehmann location shift from placebo estimate (95% CI)‡ | −0.16 (−0.40 to 0.08) |
Sotatercept显著减少了与临床恶化相关的事件（定义为任何原因的死亡或特定的非致命临床恶化事件）。中位随访时间为32.7周，Sotatercept组163例患者中有9例死亡或出现临床恶化事件，而安慰剂组160例患者中有42例死亡或出现临床恶化事件（HR=0.16 [95% CI，0.08至0.35];p<0.001）。
与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者达到或维持较低的法国风险评分（达到或维持所有三项低风险标准：WHO 功能分级 I 或 II、6 分钟步行距离> 440 米和NT-proBNP <水平 300 pg/毫升）的比例显著更高, 安慰剂（39.5% [n=64/163] vs 18.2% [n=29/160];p<0.001）。
Time to First Occurrence of Death or Nonfatal Clinical Worsening Event (Intention-to-Treat Population).
在使用PAH-SYMPACT问卷的患者报告结局中，与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者的身体影响（较基线变化：-0.26 [95% CI，-0.49至-0.04];p=0.010）和心肺症状（较基线变化：-0.13 [95% CI，-0.26至-0.01];p=0.028）的平均得分显着降低。（PAH-SYMPACT是一种疾病特异性患者报告结果的工具。域评分范围为 0 到 4，分数越高表示症状的严重程度越严重）
使用PAH-SYMPACT的认知/情绪影响的平均得分在接受Sotatercept治疗的患者与安慰剂之间没有显着差异（p=0.156）。
安全性方面，与安慰剂相比，Sotatercept将临床恶化或死亡的风险降低了84%，中位随访时间为32.7周（HR=0.16 [95% CI， 0.08-0.35]; p<0.001）。Sotatercept的安全性与先前Sotatercept研究中观察到的安全性基本一致。
90.8%接受Sotatercept治疗的患者发生治疗紧急不良事件（TEAEs），而接受安慰剂的患者为91.9%，而严重TEAEs分别在12.9%和18.1%的患者中观察到。与安慰剂相比，Sotatercept更频繁发生的不良事件是出血事件、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少症、血压升高和头晕。
Sotatercept的总体安全性与2期试验结果基本一致。
Sotatercept与已获批用于治疗PAH的药物进行对比（选取各药物关键临床中的最佳剂量组数据），不难发现Sotatercept在STELLAR三期临床中绝称不上碾压级的表现，特别是在6MWD这个主要临床终点上并无特殊优势，相对有优势的是Sotatercept能更好地降低死亡或临床恶化的比例。
原始出处：
Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Eng J Med. 2023 March 7
https://mp.weixin.qq.com/s/nZyUTvTa8Z_76FcS38d_pw
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#Sotatercept#治疗#肺动脉高压#3期临床试验达终点。从1995年以来已经陆续有10多款药物获批，机制上基本分成了几大类：前列环素及类似物（PGI2），包括#依前列醇#Epoprostenol、#曲前列环素#Treprostinil、#伊洛前列素#Iloprost、#司来帕格##Selexipag#等；#磷酸二酯酶5抑制剂#（PDE5），包括#西地那非#和#他达拉非#等；#内皮素受体拮抗剂#（ETA/ETB），包括#波生坦#、#安立生坦#、#马昔腾坦##Macitentan#等；#可溶性鸟苷酸环化酶激动剂#（sGC），包括#利奥西呱##Riociguat#。Sotatercept在选择基线病情较轻患者的情况下，有效性数据与此前已获批的单药或联用方案对比并不占压倒性优势。#创新药物#
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