中国胸部肿瘤大会诊病例（7）：PD-L1 高表达非小细胞肺癌脑寡转移伴急症的诊疗选择

CTONG 梅斯肿瘤新前沿

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病例介绍

患者，男，67岁，PS 1分。

主诉：头痛伴一侧肢体感觉异常。

既往史：否认高血压、糖尿病病史。

个人史：吸烟40包年。

家族史：无特殊。

治疗经过：

患者入院后，2023年2月PET-CT提示（基线）：右上肺孤立性占位为主，纵隔及肺叶间无显著淋巴结侵犯，颅脑见显著水肿病灶；单发高代谢转移灶（图19-1）。

图19-1. 2023年2月未治疗时基线增强PET-CT, A 胸部原发灶；B 颅内病灶；C PET图像

2023年3月入院后完善脑部MR提示：左侧额叶大脑镰旁及右侧额叶脑表可见类圆形异常信号灶，大小不等，边界清，形态规则，大者位于左侧额叶，约11×9mm双侧额部异常强化灶，考虑脑膜转移瘤（图19-2）。

图19-2. 2023年3月未治疗时脑部MR A 左侧大脑镰病灶；B 右额叶（红色箭头所示）

2023年3月行腰椎穿刺进行脑脊液检查：TCT制片，可见少量淋巴细胞，未见明确恶性肿瘤细胞，脑脊液ctDNA阴性。

2023年3月7日行CT引导下胸腔穿刺活检：穿刺过程中患者出现张力性气胸，终止操作紧急予置管闭式引流（图19-3），患者气促症状明显加重，置管引流后颜面部、胸部、腹部和下肢皮下气肿明显，出现呼吸困难的症状。2023年3月7日：行血液ctDNA的NGS，结果未检测到突变。

图19-3. 2023年3月7日CT引导下穿刺活检 A 穿刺后气胸；B 放置引流管后仍有皮下气肿

问题1：患者穿刺过程出现张力性气胸，胸腔闭式引流症状缓解，但仍有皮下气肿。如何处理？

A. 症状缓解后再次活检

B. 右胸探查行肺癌完整切除

C. 其他

▶讨论前投票结果

万仁平医生

我选择B，男性吸烟患者，基因突变的概率会比较小，但是如果可以再穿刺的话还是会选择再进行一次穿刺活检。

潘燚医生

我选择C，我认为广泛的皮下气胸症状应该很难缓解，选择C是想请其他科室如胸外科来进行会诊，再决定诊疗方案。

吴迪医生

我选择C，患者病灶位置可能通过支气管镜到达，患者大量吸烟，肺气肿明显，经皮肺穿刺路径较长，很容易发生气胸，这类病人我会先进行气管镜下活检，若取不到组织再进行经皮肺穿刺活检。

韦兵医生

我选择A，患者因神经系统症状就诊，影像提示脑实质病变，应首先缓解症状，再诊断。

张昊医生

我选择B，张力性气胸即使恢复后再进行穿刺，也很有可能再次发生气胸，虽然处理及时，但对患者来说风险较大，可以考虑气管镜，若气管镜取活检失败的话，可以考虑手术。

汤晓梅医生

我选择A，我在临床遇到过类似情况，只要纵隔没有气胸，还是可以进行再穿刺活检，引流管可不拔出；此患者可先明确病理类型，若为小细胞肺癌，手术可能不是第一选项。

陈新医生

我选择B，患者病灶位于右上肺，经皮肺穿刺和支气管镜活检均有难度，已经选择CT引导穿刺，对突发事件的处理要果断，如果待缓解后再活检可能耽误患者治疗，果断切除原发灶进行分期和原发灶检测，对后续治疗更具有指导意义。

林海峰医生

我选择A，穿刺出现并发症后首先需要考虑手术有没有价值，患者脑部寡转移，从影像学角度看非小细胞肺癌的可能性较大，肺原发灶手术价值存疑，其次需要尽快处理并发症。

吴隆秋医生

我选择C，患者穿刺路径为前胸壁入路，我会选择右侧胸壁靠近腋窝的位置，可能发生并发症的风险会小一些，根据患者基线PET-CT结果，我会等症状缓解后选择不同路径再进行一次活检，若患者拒绝再活检，也可进行手术切除。

潘燚医生

想请问汤医生，此患者广泛性气胸缓解一般需要多久？

汤晓梅医生

皮下气肿消失需要一个过程，只要纵隔气肿缓解，保留引流管也可进行操作，可控制进针速度。

吴一龙医生

大家可以考虑一下，这样的患者一开始的标准诊疗该怎么做？

王震医生

患者肺部孤立病灶，脑部单发转移病灶，这类患者给予局部治疗后预后较好，这个患者可能更加适合局部治疗，可以进行手术治疗。

古伟光医生

患者为肺癌寡转移，治疗前已进行脑脊液及血液检测，排除了脑膜转移，脑部症状不突出，可进行R0切除，为潜在治愈的目标，也不一定需要手术，放射治疗也是一个不错的选择。

董嵩医生

患者孤立肺部和脑部病灶，穿刺后进行基因检测，对于寡转移的肺癌，可进行诱导的全身治疗，再进行局部治疗。但患者活检出现并发症，对于这种特殊情况，也可考虑提前进行局部治疗。

林海峰医生

我首先会判断患者整体的预后情况，若患者未出现穿刺并发症，则进行标准治疗即三个月系统治疗后再行局部治疗，但患者出现穿刺并发症，可先进行局部治疗后再行系统治疗，再处理脑部病灶。

孙浩医生

我更倾向于先进行脑部手术治疗，患者有严重水肿和神经系统症状，手术可缓解患者症状。患者吸烟男性，大概率不能接受靶向治疗，脑部手术后再进行化疗联合免疫治疗方案治疗，可能疾病控制较好。

吴一龙医生

寡转移的病变，所有指南推荐在病理明确的情况下先给予全身治疗后再进行相对应的局部治疗。这种情况下，需要明确局部治疗的作用以及判断局部治疗是否能达到我们的预期目的。此患者肺部为孤立病灶，无纵隔淋巴结转移，脑转移虽为孤立病灶，但影像学结果显示有脑膜转移，预后比脑实质转移差很多。在没有急症出现的情况下，该患者应先明确病理诊断。因为两个病灶均为孤立的病灶，选取一个先进行局部治疗再给予全身治疗也是可行的措施。既然在肺部穿刺时出现严重皮下气肿急症，患者应该先进行肺部手术，既对急症进行了处理，也将局部治疗提前并获得了病理结果，前提是肺部病变要做到完全性切除。

▶讨论后投票结果

患者于2023年3月10日接受了右上肺切除术，术中清扫了淋巴结，六组淋巴结均为阴性（尖段、前段、后段、上叶、亚段和叶间淋巴结）。

术后病理结果如下：

免疫组化结果：CK（+++），CAM5.2（+++），EMA（+++），TTF1（+++），Napsin A（+++），P40（-），P63（部分+++），CK5/6（部分++）（右上肺肿物）免疫表型结果支持为肺浸润性腺癌，实性（约95%）及腺泡状（约5%）生长方式。弹力纤维（未见肿瘤侵犯肺膜），切缘阴性。ALK(D5F3)（阴性），ALK(D5F3)阴性对照（-）；PD-L1（22C3）（TPS：70%），PD-L1（阴性试剂对照）（-）。术后NGS检测结果见表1：

表1 肿瘤组织二代基因测序检测结果

患者术后3天拔管，1周后患者皮下气肿消失，PS1分。

病例总结

肺部病灶切除，切缘阴性，清扫淋巴结阴性；PD-L1 高表达；MR提示脑膜转移，脑脊液细胞学阴性；血ctDNA 阴性，组织未检测到驱动基因；颅脑拟行根治性局部治疗。

诊疗时间轴如图19-4所示

图19-4 诊疗时间轴

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病史补充

颜黎栩医生：患者2023-3-6送检脑脊液细胞学诊断：（脑脊液）TCT制片，见少量单核细胞和淋巴细胞，未见癌细胞。2023-3-10送检右上肺切除术标本，肉眼所见：（支气管切缘）带钉软骨组织一块：0.5x0.4x0.2cm；（右上肺肿物）带线肺一叶：15.5x9.0x2.0cm，相连支气管长0.9cm，直径1.0cm，距支气管切缘3.0cm处于已切开带线处紧邻肺膜下见一灰黄肿物：2.6x1.5x1.5cm，切面灰黄，实性，质中。，表面可见脐凹征。镜下所见：肿瘤细胞异型明显，偶见瘤巨细胞，部分可见核仁；肿瘤呈实性（图19-5A），、复杂腺样（图19-5B）排列；可见灶性坏死（图19-5C），可见脉管癌栓（图19-5D）及肿瘤气腔内播散（图19-5E）。

图19-5 A肿瘤呈实性；B复杂腺样排列；C可见灶性坏死；D 癌栓；气腔内播散；F 肿瘤呈实性生长为主，推挤性边界

罗海营医生：患者颅脑MRI结果显示，T1增强扫描显示有脑膜增厚，很有可能存在脑膜转移。为了判别是否真的脑膜转移。采用了另一种增强扫描，其灵敏度较T1高10倍左右。结果提示脑膜增厚影可能为增粗的血管而不是脑膜转移。故本病例的影像诊断可修正为脑实质内较表浅的转移。不存在脑膜转移。

No.

病例讨论

问题2：目前患者肺部病切除术后，颅脑病灶如何处理？

A. 颅脑转移瘤切除手术

B. 颅脑转移瘤放疗

C. 全身系统治疗

▶讨论前投票结果

董嵩医生

我选择A，脑实质转移不影响功能区或能够减少颅脑术后并发症的情况下，通过手术切除可缓解患者症并明确是否存在脑膜转移，为下一步治疗打好基础。

叶玲医生

我选择B，患者以神经系统症状就诊，很符合脑部放疗适应证，且脑部放疗可打开血脑屏障，利于后续药物进入颅内。

朱琳玲医生

我选择B，相对于手术，放疗是无创的，患者不一定会接受手术治疗，且很多患者放疗后症状会缓解，应该先全身治疗后再行放疗。

曹洋医生

我选择B，患者有神经系统症状且刚做完肺部手术，我更倾向于先行放疗。

林海峰医生

我选择C，患者症状不严重，短期内不会出现生命危险时，按标准治疗流程，先行全身系统治疗，再进行局部治疗，有证据也表明免疫联合化疗对TPS大于50%的患者颅内效果也很好^[1]。

张晶晶医生

我选择B，患者有神经系统症状且PD-L1有表达，应该先放疗，或者与全身系统治疗同时进行。

张嘉涛医生

我选择A，对于患者的情况我想补充一下，首先患者脑脊液和外周血ctDNA检测均为阴性，患者预后可能会更好一些，患者术后所有淋巴结阴性，预后也会较好，其次，患者NGS检测显示无靶向治疗机会，后续可能会免疫治疗。患者目前只存在脑转移，而血脑屏障也会影响肿瘤抗原的释放和药物入颅。

▶讨论后投票结果

问题3：系统治疗方案？

A. 脑局部治疗后免疫单药系统治疗

B. 脑局部治疗后免疫联合化疗系统治疗

C. MRD指导下的“Drugs Holiday”

D. 其他

▶讨论前投票结果

林海峰医生

我选择D，我认为患者应该在全身系统治疗的同时进行局部治疗。

董嵩医生

我选择C，患者只存在颅内病灶，免疫联合化疗的效果有限，在ctDNA和淋巴结等均为阴性的情况下，患者本身倾向于肿瘤负荷较低的情况，生长较局限，可以先观察。

张俊凯医生

我选择A，患者肺部手术后，根据其PD-L1表达情况，应该先用免疫单药治疗后评估疗效，再根据情况进行局部治疗。

吴一龙医生

我想请教大家，在脑局部治疗后，这种场景大家认为是晚期肿瘤的治疗还是术后的辅助治疗？

吴迪医生

我选择B，对于其他地方的转移灶，根据患者情况免疫单药即可，但因为脑转移具有血脑屏障，所以我选择免疫加化疗，想请教一下，MRD的检测和应用对于有脑转移的患者参考意义有多大？

张嘉涛医生

目前外周血的检测是无法包含脑部病灶情况的，可能脑脊液更具有代表性，但是脑脊液ctDNA阴性也不能很准确的反应脑实质的变化，目前的技术确实很难检测到，但针对脑脊液不同组学的检测可进行探索和发掘。

陈新医生

我选择C，患者脑脊液和外周血ctDNA检测均为阴性，目前选择C可以避免其它治疗带来的不良反应，也比较适合患者。

吴隆秋医生

我选择B，我个人认为患者应该定义为晚期治疗，辅助治疗一般是针对可手术的病人，患者在肺部局部治疗后，应该选择全身系统治疗，患者病理结果显示恶性程度较高，且脑部转移灶较活跃，免疫联合化疗后使用免疫单药维持。

古伟光医生

我选择C，患者可否再次进行脑脊液的NGS检测，再次证实有无脑膜转移，MRD同步进行，再指导下一步治疗^[2]。

张昊医生

我选择A，因为血脑屏障的存在，在脑转移的情况下不推荐MRD检测，我认为患者应该是晚期治疗的定义，患者肺部手术切除后，可先进行脑部放疗，再进行全身系统治疗，因为患者脑转移，PD-L1表达TPS评分较高，可以选择单药免疫。

吴一龙医生

目前大家对患者的定义倾向于晚期治疗，我想请问大家，如果患者没有影像学病灶了，还是晚期治疗吗？放疗有没有可能使脑部病灶完全消失呢？

张晶晶医生

是有可能的，而且对放疗来讲，影像学评价准确度并不高，因为很多放疗后会产生纤维化的病灶或放射性的坏死。

王震医生

认为患者可以按照局部治疗的概念，患者情况比较特殊，孤立脑转移，肺部R0切除，治疗后可为CR状态，全身治疗可消除潜在的微转移，可以按辅助治疗来处理。

吴一龙医生

在中国，辅助免疫治疗获批唯一的研究是Impower 010，但是该研究对IB期是没有批准适应症证的，如果按辅助治疗场景进行，目前并无辅助治疗药物可选，该选择什么药物做治疗？

曹洋医生

我选择B，患者应该按照晚期治疗，应该先免疫联合化疗四周期后再免疫单药维持，即使放疗后脑部病灶消失，也不能算早期病例。

林海峰医生

MRD在晚期患者中的研究较少，没有太多的证据来指导晚期长生存的患者要不要做MRD，这种情况下可能用临床的证据来指导这个患者的治疗会更有意义。

吴迪医生

患者可肯定为晚期，MRD指导的是血液中残留的情况，目前经过治疗后没有更好的手段去检测颅内有没有残留，所以我认为患者还是需要进行系统治疗。

曹洋医生

若患者不进行脑局部放疗，先进行全身治疗，之后再行局部治疗，这在临床上是有证据的。

潘燚医生

再补充一下，患者只进行的段淋巴结清扫，没有做纵隔淋巴结清扫。

吴一龙医生

如果脑部完全放疗后，患者分期是什么？

孙浩医生

如果脑部完全根治，应该为yT0N0M0分期。

▶讨论后投票结果

吴一龙医生

这个病例存在多个特殊之处。诊断过程出现特殊情况，寡转移又不是特别典型的寡转移，治疗后的情况也很特别，目前指南非常清晰：在经过一系列治疗后再选择治疗方案时一定要给患者重新分期，根据重新分期再进行下一步治疗。若将这个患者定义为晚期，很显然证据不足，如果按照辅助治疗来处理，目前辅助治疗证据也不包括这种情况，其次，ctDNA指导治疗虽然很热门，但到今天还是没有高级别循证医学证据。所以我个人认为应该按照T0N0M0来指导治疗。根据我们肺研所最新的发现，患者做了脑放疗后使用MRD对包括脑转移在内的的监测，是能较好监测脑转移是否发生，这与没有经过脑放疗的情景有很大的不同。，以后在经过脑部放疗后进行MRD随访的时候，可以考虑将脑转移监测作为常例来执行。

△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认

No.

MDT小结

按患者行肺部手术切除后，脑部进行局部放射治疗，肺部和脑部病灶清除后重新分期，按照T0N0M0来进行治疗，有条件可行MRD指导下的“Drug Holiday”。

吴一龙述评

1. 在肺癌诊断阶段出现肿瘤急症的情况下，需将诊断和治疗手段综合起来进行考虑，尽量做到不耽误诊断时间又能比较合理的安排落实治疗措施。本例在肺部穿刺过程中出现严重的皮下气肿，如果等并发症好了再穿刺，可能需要至少一周以上时间，也不能排除再次皮下气肿的发生。本病例的肺部病变属于影像学上没有淋巴结转移的孤立肺结节，尽管有孤立的脑转移，肺的微创手术治疗也是合理的，既可完全性切除肺病灶，又能取得大体标本进行详细的病理分析，还能处理肺膜破裂引起气胸和皮下气肿的并发症，可谓一箭三雕。当然最重要的是，要保证肺部癌瘤的完全性切除。

2. 非小细胞肺癌综合治疗措施的制定是非常复杂的。一般可从判定是时是地属于什么场景（如晚期治疗、3期治疗或辅助治疗）来确定总体的治疗原则。对于本例，两个孤立病灶处理后，体内已没有影像学上的病变，这种场景似乎可认为是辅助治疗，但辅助治疗是不包括这种术前有孤立性病变的；认为属于晚期4期病例的，转移部位又是孤立的脑转移病变，而且两个孤立病变去除之后的全身治疗，要素是清除微小转移。对于没有驱动基因的非小细胞肺癌，化疗或化疗联合免疫治疗没有数据显示能预防脑的微小转移的。已有一些研究证实好的MRD技术监测影像学上没有病变的非小细胞肺癌，如果MRD阴性，患者并不能从加强治疗中获益。综上，从平衡治疗措施的利和弊上考虑，在MRD监测基础上的严密观察似乎是一种可选的策略。当然如果本病例为肺门纵隔淋巴结转移的，此时的全身免疫化疗就非常有必要。

参考文献：

[1] Powell SF, Rodríguez-Abreu D, Langer CJ, Tafreshi A, Paz-Ares L, Kopp HG, Rodríguez-Cid J, Kowalski DM, Cheng Y, Kurata T, Awad MM, Lin J, Zhao B, Pietanza MC, Piperdi B, Garassino MC. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With NSCLC and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, -189, and -407. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892. doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.020. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34265431.

[2] Felip E, Altorki N, Zhou C, Csőszi T, Vynnychenko I, Goloborodko O, Luft A, Akopov A, Martinez-Marti A, Kenmotsu H, Chen YM, Chella A, Sugawara S, Voong D, Wu F, Yi J, Deng Y, McCleland M, Bennett E, Gitlitz B, Wakelee H; IMpower010 Investigators. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5. Epub 2021 Sep 20. Erratum in: Lancet. 2021 Sep 23;: PMID: 34555333.

本期讨论专家#

主持人

潘燚广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所

大会诊专家

吴一龙广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所

肿瘤内科

艾小红南华大学附属第一医院

曹洋广州中医药大学第一附属医院

陈新南方医科大学珠江医院

古伟光华南理工大学附属第六医院

家彬郑州大学第一附属医院

林海锋海南医学院第二附属医院

汤晓梅江西省胸科医院

王震广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所

吴迪深圳市人民医

吴隆秋赣南医学院第一附属医院

张俊凯中山市人民医院

朱琳玲玉林市第一人民医院

胸/肺外科

董嵩广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所

聂广杰南方医科大学顺德医院

万仁平粤北人民医院

韦兵南华大学附属第一医院

张昊徐州医科大学附属医院

放射治疗科

潘燚广东省人民医院肿瘤医院、广东省肺癌研究所

叶玲中山大学孙逸仙纪念医院

张晶晶中山市人民医院

病理科

颜黎栩广东省人民医院

医学影像科

罗海营广东省人民医院

（*学科专家按姓氏拼音首字母排列）

来源：CTONG

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