Arthritis Rheumatol：直接结合NLRP3热蛋白结构域是预防NLRP3驱动炎症和痛风性关节炎的新方法
2020-03-16 xiangting MedSci原创
NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体与多种炎性疾病的病理生理存在密切联系。这项研究旨在识别与NLRP3直接结合的小分子，以建立针对NLRP3相关性疾病的药理学治疗措施。
NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体与多种炎性疾病的病理生理存在密切联系。这项研究旨在识别与NLRP3直接结合的小分子，以建立针对NLRP3相关性疾病的药理学治疗措施。
对大约62,800种化合物进行了基于结构的虚拟筛选分析，以选择有效的NLRP3抑制剂。通过免疫印迹和酶联免疫吸附测定（ELISA）检测caspase-1（p10）和IL-1β的产生，以分析NLRP3炎症小体的激活。使用两种痛风性关节炎模型和通过注射MSU晶体诱导的气囊炎症模型进行体内实验。使用来自痛风患者的原代滑膜液细胞确定人的相关性。
β-胡萝卜素（前维生素A）在小鼠骨髓来源的原代巨噬细胞中抑制了各种活化剂（包括MSU晶体）诱导的NLRP3炎性体活化（p<0.05）。表面等离激元分析表明，β-胡萝卜素与NLRP3的热蛋白结构域（PYD）直接结合（KD=3.41E-06）。分子建模和突变分析揭示了β-胡萝卜素与NLRP3 PYD之间的相互作用模式。在痛风性关节炎小鼠模型中，口服β-胡萝卜素可以减轻MSU晶体诱发的炎症症状（p<0.05），这与其抑制炎症组织中的NLRP3炎性体有关。此外，β-胡萝卜素减少了从痛风患者分离的人滑液细胞的IL-1β分泌（p<0.05），证明其对人类患者细胞的抑制作用。
这项研究结果表明，β-胡萝卜素是NLRP3的选择性和直接抑制剂，与NLRP3 PYD结合是对抗NLRP3炎性小体驱动疾病的新型药理策略，其中包括痛风性关节炎。
原始出处：
Gabsik Yang. Direct binding to NLRP3 pyrin domain is a novel strategy to prevent NLRP3‐driven inflammation and gouty arthritis. Arthritis Rheumatol.05 March 2020.
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