偏头痛药，竟能破解“最毒乳腺癌”的免疫耐药？| Cell

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免疫治疗为三阴性乳腺癌患者带来新希望，但耐药难题如同一堵“看不见的墙”，阻碍了疗效。复旦大学附属肿瘤医院的一项重磅研究，从全新的“神经科学”视角揭开了这堵墙的建造密码，并意外发现，一款成熟的偏头痛治疗药物瑞美吉泮，或将成为推倒这堵墙、增敏免疫治疗的“利器”。

当“最毒乳腺癌”遇上免疫治疗耐药

在三阴性乳腺癌的治疗上，我们一直面临着一个严峻的挑战：这种因雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性而得名的乳腺癌亚型，恶性程度高、易复发转移，素有“最毒乳腺癌”之称。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法，为部分患者带来了曙光，但遗憾的是， 相当一部分患者会出现原发或继发耐药 ，导致治疗功亏一篑。

传统研究多将目光聚焦于肿瘤细胞本身或免疫细胞的功能失调，仿佛只关注了战场上的“敌我双方”。然而，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队联合复旦大学脑科学转化研究院倪金飞教授团队，独辟蹊径，将视角投向了肿瘤微环境中一个长期被忽视的“幕后推手”—— 神经系统 。

2026年2月6日，这项研究成果在国际顶级期刊《细胞》（ Cell ）正式发表。研究首次揭示，肿瘤内部的感觉神经，正是导致三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的“元凶”之一。团队发现，一款已获批用于治疗偏头痛的药物 瑞美吉泮（CGRP受体拮抗剂） ，能够有效逆转这一耐药过程，为实现“老药新用”、破解临床难题提供了充满希望的“中国方案”。

研究设计

任何伟大的发现都始于细致的观察。研究团队首先从临床常见的“周围神经侵犯”现象入手——即乳腺癌细胞环绕或侵入神经纤维。通过对360例三阴性乳腺癌临床样本的大数据分析，他们确认， 病理切片中“周围神经侵犯”是预示患者预后差、免疫治疗效果不佳的重要标志 。

“我们发现，在三阴性乳腺癌微环境中，主导的神经类型是负责传导触觉、痛觉的 感觉神经 。”邵志敏教授形象地比喻道，“以往我们只关注战场核心，现在发现，肿瘤巧妙地利用了我们身体的‘通信系统’——神经网络，来构建防御工事。”

为了破解感觉神经如何“助纣为虐”，研究团队构建了神经相关的动物模型，运用多组学分析、分子生物学等一系列前沿技术，展开了一场从临床到基础的跨界探索。其核心目的在于阐明：感觉神经如何被激活？它又通过何种信号分子影响肿瘤微环境？最终如何导致免疫细胞被“拒之门外”？

研究结果：揭开“隔离屏障”的建造密码

研究的发现层层递进，揭开了完整的作案链条：

肿瘤“召唤”神经，神经释放“信使”：肿瘤细胞会分泌高浓度的神经生长因子（NGF），如同发出“集结号”，吸引并激活周围的感觉神经。被激活的感觉神经则大量释放一种名为降钙素基因相关肽（CGRP） 的神经肽。CGRP正是诱发偏头痛的关键物质，而它在肿瘤微环境中扮演了新的角色。

“信使”操控成纤维细胞，构筑物理屏障：CGRP作为一种强效信号分子，精准地找到了它的“施工队”——肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。研究进一步发现，CAFs并非铁板一块，其中主要是肌纤维母细胞（myCAF） 亚型对CGRP敏感。CGRP与myCAF表面的受体RAMP1结合后，激活了细胞内的cAMP/PKA/CREB1信号通路，如同下达了“加速生产”的指令，促使myCAF大量合成和分泌胶原蛋白。

胶原堆积成墙，免疫细胞被“物理排斥”：大量的胶原蛋白在肿瘤周围堆积，形成一层致密的细胞外基质屏障。这就像在肿瘤外围修建了一道坚固的“隔离墙”。本应进入肿瘤内部杀伤癌细胞的T细胞等免疫细胞，被这道物理屏障牢牢阻挡在外，无法触及目标，从而导致免疫治疗失效。这种状态在学术上被称为“免疫排斥型”肿瘤微环境。

该图概括了感觉神经–成纤维细胞轴线在乳腺癌免疫治疗反应中的关键作用

那么，能否直接抑制所有的CAFs来解决问题呢？研究给出了否定的答案。因为CAFs中的其他亚型可能参与正常的组织修复甚至抗肿瘤免疫，盲目全面抑制可能适得其反。而本研究发现的CGRP-RAMP1轴，恰巧能 精准靶向 促癌的myCAF，避免了“伤及无辜”，体现了策略的巧妙性。

“老药新用”开辟神经-肿瘤-免疫治疗新赛道

机制已然明朗，干预便有了靶点。研究团队在动物模型中验证，使用 CGRP受体拮抗剂（瑞美吉泮） 来阻断CGRP的信号传递，能够有效抑制myCAF产生胶原，显著削弱“隔离屏障”，使免疫细胞得以浸润肿瘤，从而大幅提升PD-1抑制剂的抗肿瘤效果，实现“1+1>2”的协同增效。

这项研究的结论具有多重重要意义：

理论突破：首次系统地揭示了感觉神经通过“CGRP-myCAF-胶原屏障”轴驱动三阴性乳腺癌免疫耐药的全新机制，将癌症神经生物学研究推向了一个新的高度。

临床转化潜力巨大：瑞美吉泮作为一款已上市且安全性良好的偏头痛治疗药物，其“老药新用”的策略有望极大缩短临床转化周期，让科研成果更快惠及患者。

治疗理念革新：启示未来的肿瘤治疗需要具备系统观，将“神经-肿瘤-免疫”视为一个整体相互作用网络，为攻克肿瘤耐药开辟了全新的方向和联合治疗策略。

当然，从实验室到广泛临床应用，还需要进一步的临床试验来验证其在患者中的疗效和最佳应用方案。但毋庸置疑，这项研究为我们点亮了一盏新的明灯，让医生和患者在面对“最毒乳腺癌”的免疫耐药难题时，看到了更多突破的可能。

参考文献

1.Zhang S-W, Wang H, Xiao Y, et al. Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment. Cell. 2026; DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.001.

2复旦大学附属肿瘤医院