Cell：21个乳腺癌癌症基因组分析详情
2012-05-22 卢秀玲 生物通
来自著名Sanger研究院的研究人员在Cell杂志上接连发表两篇文章，通过测序分析21个乳腺癌基因组，发现了癌症发生发展过程中出现的突变，解析了癌症发生发展的全过程。 21个乳腺癌背后的奥秘 研究组在21个乳腺癌基因组中发现了将近20万个
来自著名Sanger研究院的研究人员在Cell杂志上接连发表两篇文章，通过测序分析21个乳腺癌基因组，发现了癌症发生发展过程中出现的突变，解析了癌症发生发展的全过程。
21个乳腺癌背后的奥秘
研究组在21个乳腺癌基因组中发现了将近20万个突变，通过分析每个癌症中的突变，研究人员区分出了不同形式的突变，这些突变似乎代表了这个病人一生中，个体细胞基因组中过去出现的突变机制的痕迹。这些痕迹就像是留在癌细胞DNA中的考古学印记，癌细胞中的突变过程在癌症引起注意之前很多年，就已经被激活了。
之前关于这一方面，科学家们了解的很少，甚至是空白。“这项研究指出了一个极其复杂的突变全景图，每个癌症好像都是由不同突变过程组成的不同组合”，Mike Stratton教授说。
“我们就像考古一样挖掘出了这项癌症基因组，揭示了之前未知的突变模式。虽然我们并不确切了解引发这些突变模式的生物学机理，但是我们认为正常细胞中的产生突变的某些过程，被过度激活了，这样简单的引发了过多突变的出现，造成癌症。”
“我们并不认为这些突变模式是由外部因素，比如吸烟，或者光照引起的，这些常被认为是引发突变和癌症的因素，相反我们认为引发这些突变模式的是内部细胞机制缺陷。不过目前还需要进行更多的实验，来验证这一观点。”
其中一个新突变机制就是在小区域基因组中出现大量突变的异乎寻常的过程，研究人员将其称为“kataegis”（希腊语中“雷雨”的意思）——虽然之前从未描述过，但Kataegis在乳腺癌中十分常见，在21个乳腺癌基因组中，13个乳腺癌就出现了kataegis。这种密集出现的突变可能出现在某个时间点，而不是随着癌症进展，分步积累出现的。
“在kataegis中，基因组非常将近的位置上出现了大量置换突变”，文章的第一作者，Sanger研究院 Serena Nik-Zainal博士说，“它们具有不同的突变位点，并且常常与大型重排同时出现——这是一种独一无二的突变模式。”
“我们希望这种现象并不局限于乳腺癌中，目前的测序技术让我们获得这些之前无法获知的研究发现。”
kataegis突变模式极富特点，研究人员推测kataegis与一种蛋白家族：APOBEC有关，这一蛋白家族成员在实验室环境中，能诱导出相似的突变，被认为参与了对抗病毒防御过程。
这些研究人员发现的突变过程有助于将带有BRCA1和BRCA2突变的女性患者，与其他更常见，或者更少见乳腺癌患者区分开来，研究人员推测这些不同的突变模式在其它癌症中也可能存在，能用于预测治疗反应，比如针对BRCA1/BRCA2 癌症对PARP抑制剂的反应。
21个乳腺癌生活史
“我们希望看看能否破译每种癌症‘加密’了的基因组”，Peter Campbell说，“所有癌症都是由于一个家族的细胞组成，全基因组测序揭示了它们多年生活的遗传记录，帮助我们追踪形成不同家族细胞的差别。”
随着细胞分裂和繁殖，突变自然积累，研究人员发现，细胞积累这些突变，就会驱使癌细胞进入不同的亚群或者克隆，在这些分析的乳腺癌样品中，研究人员发现出现不同克隆十分常见。
而且研究也发现一个亚克隆也能成为癌细胞主导群体，这种主导亚克隆占据了超过一半所有乳腺癌分析中的癌细胞，只有当这种亚克隆生长得足够多，临床上才能发现这个肿瘤。这不同于出现成百上千突变的肿瘤，说明癌症出现的这个最终阶段也许需要花费相当长的一段时间。
“我们深入探讨了肿瘤DNA”，Serena Nik-Zainal博士说，“首次揭示出乳腺癌基因组的精细构架，我们将这些数据整合成了癌症的进化树”。
这样研究人员就能分析分支出现的时间，了解癌症发展的不同阶段出现什么过程，以及每个亚克隆在肿瘤中占据的比例。
研究人员发现一些突变过程在整个癌症发展全过程中都起作用，而有些突变过程则仅在癌症发育晚期出现。比如说，具有许多额外基因拷贝的四种癌症是赫赛汀（Herceptin）这种药物攻击的靶标，研究人员发现第一个额外拷贝基因在乳腺癌非常早期就出现了，但超乎他们的预期，其它的20-30个拷贝是在很晚时期才出现的。
“目前癌症治疗并不考虑亚克隆多样性，常常只靶向主导亚克隆”，Stratton教授解释道，“这就有可能其它小的亚克隆重新复制，变成主导克隆，从而引起癌症复发。”
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