将孕妇纳入临床试验的科学伦理考量
2018-04-10 沈药IFDPL 国际药政通
一、指南简介2018年4月6日，FDA发布指南草案——《将孕妇纳入临床试验的科学伦理考量行业指南》（Pregnant Women：Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry）。根据目前FDA对孕妇纳入临床试验这一问题的思考，该指南提供了关于如何及何时将孕
一、指南简介
2018年4月6日，FDA发布指南草案——《将孕妇纳入临床试验的科学伦理考量行业指南》（Pregnant Women：Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry）。
根据目前FDA对孕妇纳入临床试验这一问题的思考，该指南提供了关于如何及何时将孕妇纳入药物和治疗性生物制品药物研发临床试验的建议。具体而言，本指南支持通过一种“患者知情且平衡风险效益的方式”收集其怀孕期间使用药物和生物制品的数据，将孕妇合理地纳入临床试验中，并全面关注潜在的胎儿风险。该指南旨在作为FDA、药品生产商、学术界、机构审查委员会（institutional review boards，IRBs）和其他参与孕妇临床试验的人员等后续讨论的重点。
本指南讨论了在考虑将孕妇纳入药物研发临床试验时应该解决的科学和伦理问题。从科学和伦理的角度来看，孕妇人群的健康是复杂的，因为孕妇和胎儿的健康相互依存，需要考虑药物治疗对孕妇和胎儿的风险和效益。本指南中讨论的科学和伦理问题适用于招募怀孕受试者的临床试验和允许受试者怀孕后继续进行的临床试验。
本指南中提供的一些信息适用于治疗妊娠特异性疾病（如早产，先兆子痫）的药物，但更多的关注具有生殖潜力的女性的常患疾病。这类女性可能患有需要的治疗慢性疾病或急性医疗问题，并可能多次怀孕。
该指南不讨论一般临床试验设计或统计分析问题。这些主题在下述文件中讨论：ICH指南E9临床试验统计原则，E10临床试验中对照组的选择和相关问题，以及ICH指南草案E9（R1）临床试验的统计原则：附录：临床试验中Estimands以及敏感性分析。《妊娠期药代动力学行业指南草案——研究设计、数据分析，对剂量和标签的影响》（Pharmacokinetics in Pregnancy——Study Design， Data Analysis， and Impact on Dosing and Labeling）以及某些针对特定疾病和药物类别的指南可能包含药物研发期间研究妊娠期女性其他应注意的事项。
一般来说，FDA的指南文件并不具有法律强制力。相反，指南描述了目前FDA关于某一主题的想法，应将其视为建议，除非引用具体的监管或法定要求。
二、将孕妇纳入临床试验的一般准则
本指南提供了将孕妇纳入临床试验的一般准则和注意事项。然而，每种药物研发情况都是独特的，需要个体化的临床试验设计方法，以促进孕妇纳入特定的药物研发计划。
FDA认为，在以下情况下，将患有需要治疗的疾病或医疗状况的孕妇纳入临床试验中是合理的：
1、在上市后环境中（即FDA已批准的药物）[1]
（1）已完成足够的非临床研究（包括妊娠动物的研究）；和
（2）对于来自临床试验的未妊娠女性或来自医学文献和/或关于孕妇使用的其他来源的初步安全性数据，存在已建立的安全性数据库
（3）其他研究方法无法评估安全性。
2、在上市前环境中（即研究性药物）
（1）已完成足够的非临床研究（包括妊娠动物研究）；
（2）临床试验显示在研究背景以外不可获得孕妇和/或胎儿直接效益或者不能通过任何其他方式获得（例如其他批准的治疗可能对孕妇没有效果或可能没有任何治疗方案）。
上述条件也适用于正在研发用于治疗妊娠特异性疾病的药物。
3、在参加临床试验时怀孕的女性
（1）如果在临床试验中发现怀孕，应该进行破盲（unblinding），以便根据胎儿是否已接触试验药物、安慰剂或对照制剂提供咨询。怀孕女性可以评估继续或停止实验的风险和效益。选择继续进行临床试验的孕妇应接受第二次知情同意程序，以反映对额外风险-效益的考虑因素。
（2）如果胎儿已接触试验药物，且女性继续接受治疗的潜在效益大于胎儿接触研究药物的风险，那么参加临床试验时怀孕的女性应继续使用研究性药物。反之，停止孕妇治疗，和/或将胎儿置于其他疗法中接触其他药物。无论女性是否继续进行试验，收集并报告妊娠结果是重要的。
三、怀孕人群疾病类型和治疗选择的可用性
发起人应考虑疾病的发生率、疾病的严重程度（例如是否危及生命），以及其他治疗方案的可用性和风险。如果怀孕的患者没有其他可行的治疗选择（例如耐药性、药物不耐受、禁忌症、药物过敏）来治疗严重或危及生命的疾病或病症，则这类怀孕患者可能是适合参加临床试验的候选人。
四、招募孕妇受试者的时间
药物研发过程中将孕妇纳入临床试验的最适时间可能不同。非临床生殖和发育毒理学研究一般应在临床试验招募孕妇前完成[2]。一般而言，对于非妊娠人群（包括具有生殖潜力女性在内的），第一阶段和第二阶段的临床试验应该在发起人将孕妇纳入后期临床试验之前完成。发起人应该考虑下列情况是否适用于确定何时在药物研发过程中招募孕妇受试者。
1、如果安全性数据或其他经批准的（即安全有效的）可用治疗方法有限：在这种情况下，孕妇在3期临床试验完成之前入组并接触试验药物可能更合适。
2、如果治疗选择有限：在此情况下，根据风险-效益考虑，在早期阶段试验中招募孕妇受试者可能有利。
3、如果在以前的研究中，具有针对其他适应症或人群的药物安全性数据：在这些情况下，根据风险-效益考虑，可在早期阶段试验中招募孕妇受试者。
五、停止招募孕妇受试者的临床试验
以下情况，应停止正在招募孕妇的随机对照临床试验：
1、合理规划的中期分析表明对照组或活性药物对照组的有效性更好。
2、有证据表明孕妇或胎儿由于接触试验药物发生严重的不良事件，且认为风险超过了药物治疗的潜在效益。停止临床试验的决定应应考虑替代性有效治疗和潜在疾病风险。HU-IFDPL）。
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