南京师范大学毛春/万密密团队《自然·通讯》：通过线粒体矿化治疗胶质母细胞瘤

在医学领域，胶质母细胞瘤（GBM）因其极高的恶性程度和复发率，被称为“脑癌之王”。它像树根一样在大脑中侵袭性生长，使得手术难以根除；而坚固的“血脑屏障”（BBB）又如同一道护城河，将绝大多数化疗药物阻挡在外。因此，开发能够精准靶向并有效治疗GBM的新策略，是全球科学家面临的巨大挑战。

2025年10月9日，来自南京师范大学毛春/万密密团队在《Nature Communications》上发表题为“Size-variable self-feedback nanomotors for glioblastoma therapy via mitochondrial mineralization”的研究。研究者成功研制出一种“尺寸可变的自反馈纳米马达”（NO-Lip@PAC@Cur NMs），能够像“智能变形导弹”一样，精准穿透血脑屏障，直抵肿瘤核心，并通过诱导线粒体“钙化”这一创新机制，有效抑制肿瘤生长。

智能纳米马达的设计与抗肿瘤机制

该尺寸可变的自反馈纳米马达系统（NO-Lip@PAC@Cur NMs），利用胶质母细胞瘤独特的富含高钙的微环境，通过线粒体矿化来抑制GBM的进展。该系统由三个部分组成:自反馈的可降解脂质壳(包含NO释放型脂质和响应NO可降解脂质)、纳米马达核心(包含L-精氨酸衍生物和富含羧基的两性离子单体，用于钙离子的招募)以及药物姜黄素(抑制钙离子的外流)。NO释放型脂质可以在诱导型一氧化氮合酶的催化下释放出NO，从而触发响应NO可降解脂质的降解过程。最初，较大的脂质体纳米马达(~500 nm)通过趋化作用穿透血脑屏障，进入胶质母细胞瘤微环境。在趋化过程中，脂质外壳逐渐降解，释放出较小的纳米马达内核(PAC NMs, ~50 nm)，PAC NMs可以靶向线粒体，并借助NO、姜黄素等物质诱导线粒体矿化，从而抑制胶质母细胞瘤的生长。

纳米马达的制备与降解特性

成功合成PAC纳米核心和自反馈脂质壳，形成NO-Lip@PAC@Cur

在模拟肿瘤高ROS环境中，脂质壳可降解并释放内核PAC NMs

纳米马达诱导肿瘤细胞线粒体矿化及功能损伤

NO-Lip@PAC@Cur处理后的肿瘤细胞中，线粒体内Ca²⁺浓度提升6.2倍

姜黄素与NO协同作用，抑制Ca²⁺外流，促进不溶性钙盐形成

Bio-TEM和荧光成像确认线粒体结构破坏和钙沉积

纳米马达在动物体内的肿瘤靶向能力

在胶质瘤模型小鼠中，NO-Lip@PAC在脑部富集量达29.3% ID/g，是对照组的3.6倍

纳米马达在动物体内的抗肿瘤疗效

NO-Lip@PAC@Cur治疗组肿瘤生长显著抑制，生存期延长至49天（对照组33天）；

H&E、TUNEL、Ki67染色显示肿瘤细胞凋亡增加、增殖减少。

未引起血脑屏障破坏或明显系统毒性；血液学和组织病理学指标正常，优于替莫唑胺组

总结与展望

这项研究不仅提出了一种通过“线粒体矿化”治疗癌症的全新概念，更设计出了一套集主动趋化靶向、智能变形、多级递送、协同治疗于一体的精妙纳米系统。它为抗击胶质母细胞瘤这一顽疾提供了极具潜力的新策略，也为未来开发其他重大疾病的靶向疗法打开了新的思路。由于纳米马达容易在肝脏和肾脏等器官中积累，因此注射剂量往往受到限制，限制了药物向脑组织递送的效率。为了克服这一瓶颈，一个颇具前景的策略是使用复合靶向系统，例如将分子识别靶向与微环境识别靶向相结合。这种策略有望引导更多的药物分子穿越血脑屏障进入脑组织，从而增强药物在脑部的聚集浓度，同时减少全身暴露并限制潜在的肝肾毒性。这进而影响了治疗效果。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64020-x