Cell Death Diff：OTULIN保护肝脏免受细胞死亡、炎症、纤维化及癌症的侵害
2020-04-17 QQY MedSci原创
OTULIN对于维持肝脏稳态是至关重要的，且M1连接的多聚泛素链可能在调节mTOR信号转导通路及肝脏代谢中发挥着重要作用。
蛋氨酸-1（M1）连接的多聚泛素链能够与LUBAC（线性泛素链装配复合物）缀合，进而控制NF-κB的激活、免疫稳态，并防止TNF（肿瘤坏死因子）诱导的细胞死亡的发生。
去泛素化酶OTULIN可以通过去除LUBAC的缀合作用来负性调控M1连接的多聚泛素信号，而OTULIN的缺乏会引起OTULIN相关的自身炎症综合症（ORAS）。然而，目前对于OTULIN调控细胞通路及生理功能的研究仍然很少。
在该研究中，研究人员发现OTULIN可以预防人和小鼠肝脏疾病的发生发展。在ORAS患者中，OTULIN缺乏症会在10-13个月后引起自发性进行性肝脂肪变。
同样的，在小鼠中，肝脏特异性的OTULIN缺失会导致新生鼠发生类似于ORAS患者的脂肪变性及肝炎。 OTULIN的缺乏会引起肝脏的代谢紊乱、细胞凋亡及炎症的发生。脂肪变性的小鼠到8周龄后会引起脂肪性肝炎、肝纤维化及恶变前肿瘤的发生，而7-12个月则发展为恶性肝细胞癌。
令人惊讶的是，对OTULIN缺陷型肝脏进行病理学分析发现其并不依赖于TNFR1信号转导通路。相反，研究人员发现OTULIN缺陷型肝脏中的脂肪性肝炎与mTOR的异常激活相关，给予雷帕霉素抑制mTOR活性后能够显著减少这些肝病的发生。
总而言之，以上的研究结果表明OTULIN对于维持肝脏稳态是至关重要的，且M1连接的多聚泛素链可能在调节mTOR信号转导通路及肝脏代谢中发挥着重要作用。
原始出处：
R. B. Damgaard et al. OTULIN protects the liver against cell death， inflammation， fibrosis， and cancer. Cell Death & Differentiation
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