CD4+T细胞在病毒免疫中的作用

前言

病毒可以通过多种途径进入人体，感染几乎所有类型的宿主细胞并发生突变以避免免疫识别。有效地摧毁快速分裂的病毒需要多种免疫效应机制的协调。在感染的早期阶段，病原体成分与模式识别受体（PRRs）结合启动先天免疫机制，这为阻断病毒复制提供了初始的关键作用。先天免疫反应随后动员适应性免疫系统的细胞，通过PRRs激活抗原呈递细胞（APC）上调共刺激分子，并促进这些细胞向次级淋巴器官的迁移。在这里，他们将MHC II类分子上的病毒衍生肽呈递给幼稚的CD4+T细胞，并传递共刺激信号，从而驱动T细胞活化。活化的CD4+T细胞经历广泛的细胞分裂和分化，产生不同的效应T细胞亚群。其中最具特征的是T辅助细胞1（TH1）和TH2细胞，其分别产生IFN-γ和IL-4。此外，还包括辅助B细胞的卵泡辅助T（TFH）细胞、促炎的TH17细胞亚群以及调节性T细胞（TReg），Treg对于避免过度旺盛的免疫反应和相关的免疫病理学至关重要。

CD4+T细胞是抗病毒免疫的协调器、调节器和直接效应器。CD4+T细胞可以帮助B细胞产生更强、寿命更长的抗体反应；CD4+T细胞在初次免疫反应期间可以最大限度地扩大CD8+T细胞群，并促进病毒特异性记忆CD8+T细胞群体的产生；除了辅助功能外，CD4+T细胞还可以直接清除病毒：它们分泌具有抗病毒活性的细胞因子，在某些情况下，可以通过细胞毒性杀伤来清除受感染的细胞；记忆CD4+T细胞在病毒再次感染期间会提供卓越的保护：与新的效应CD4+T细胞相比，记忆CD4+T细胞具有增强的辅助和效应功能，可以在感染早期快速触发先天免疫防御机制。

抗病毒CD4+T细胞的生成

为了发展成为对抗病毒感染的效应细胞群，幼稚的CD4+T细胞需要识别活化APC上MHC II类分子呈递的肽抗原。PRR介导的信号传导激活APC，以上调其MHC II类分子、共刺激分子（如CD80和CD86）和促炎细胞因子（如I型IFN、TNF、IL-1、IL-6和IL-12）的表达。当活化的APC迁移到引流淋巴结时，它们会激活幼稚病毒特异性CD4+T细胞，然后分化为抗病毒效应器。由于I型IFNs和IL-12的存在，在病毒感染期间，幼稚T细胞对活化APC上抗原的识别主要导致TH1细胞的产生。然而，在某些病毒感染中，TH17、TH2和TReg细胞群也会在一定程度上产生。在不同的病毒感染期间，启动环境可能会发生巨大变化，并受到许多变量的影响，包括感染途径、病毒剂量和靶器官或细胞类型。

与体外产生的TH细胞群相比，体内发现的效应T细胞在细胞因子产生潜力方面通常具有可塑性和异质性。在病毒感染后产生的CD4+T细胞主要具有TH1型表型，产生大量IFN-γ并表达T-bet。然而，考虑到中和抗体在病毒清除和为再次感染提供长期免疫力方面的重要作用，最初人们认为需要产生IL-4的TH2细胞来驱动最佳的体液免疫反应。因此，TH1细胞在病毒感染期间比TH2细胞占主导地位有点令人惊讶。然而，事实上，几项研究发现，TH2细胞相关介质（特别是IL-4）不仅不会促进抗病毒反应，反而会对免疫保护产生强烈的负面影响，并在感染许多病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、单纯疱疹病毒（HSV）和痘苗病毒时驱动免疫病理学。

TH17型效应器反应在病毒感染过程中的作用尚不清楚，病毒感染期间极化TH17细胞的产生与高水平的IL-6有关，也可能受到转化生长因子β（TGF-β）的影响。TH17细胞与自身免疫期间驱动有害炎症有关，IL-17可能在对抗病毒的反应中对免疫病理学有贡献。然而，在某些情况下，TH17细胞有助于保护宿主免受病毒感染。TH17细胞介导的一种保护机制可能是促进感染部位中性粒细胞反应的增强，中性粒细胞有助于预防某些病毒。

CD4+T细胞在原发性感染中的作用 

尽管CD4+T细胞辅助介导的最佳途径是促进B细胞产生抗体，但CD4+T细胞在某些病毒感染期间也会增强效应CD8+T细胞反应，并有助于维持功能记忆CD8+T细胞库。此外，效应CD4+T细胞还调节炎症反应，可以直接介导病毒清除。

CD4+T细胞介导的对B细胞辅助

目前针对病毒病原体的许可疫苗几乎完全根据其产生强中和抗体反应的能力进行评估。抗体介导的保护作用可以非常持久，在遇到病原体时存在的中和抗体可以预防而不是对抗感染，从而实现“消毒”免疫力。因此，了解CD4+T细胞在病毒感染期间帮助B细胞的机制至关重要。

病毒感染后，TFH细胞表达SLAM相关蛋白（SAP）对于指导生发中心的形成非常关键，其中TFH细胞促进B细胞记忆和长寿命抗体浆细胞的产生。因此，TFH细胞可能对产生长期抗体反应和对大多数病毒的保护性免疫很重要。目前尚不清楚不同的细胞因子极化CD4+T细胞亚群在原发性病毒感染期间是如何影响B细胞反应的。一种可能性是，不同的TH细胞亚群，如TH1、TH2和TH17细胞，都可以发育成TFH细胞，为B细胞提供有效的帮助。

CD4+T细胞表达的几种共刺激配体也有助于促进B细胞活化和抗体产生。CD40（表达于B细胞上）和CD40L（表达于活化的CD4+T细胞上）之间的相互作用对于产生针对几种病毒病原体的最佳体液反应至关重要，包括LCMV、VSV、HSV和流感病毒。TFH细胞诱导型T细胞共刺激因子（ICOS）的表达也被证明对生发中心的形成很重要，TFH细胞表达的其他共刺激分子在病毒感染期间的作用尚不清楚。

CD4+T细胞介导的对CD8+T细胞辅助

CD4+T细胞促进CD8+T细胞效应和记忆反应的机制包括分泌IL-2和通过CD40L-CD40相互作用激活APC。目前尚不清楚CD4+T细胞介导的辅助是否在最初一代抗病毒CD8+T细胞效应器反应中发挥作用，因为病毒也可以触发模式识别受体并独立激活APC。然而，在病毒感染期间，CD4+T细胞介导的辅助在功能记忆CD8+T细胞的产生中起着明显的作用。CD8+T细胞上TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）表达的下调是CD8+T细胞的一个显著特征，这有助于促进其在继发感染期间的强大回忆反应。

CD4+T细胞的直接作用

越来越多的证据表明，效应CD4+T细胞在病毒感染期间具有强大的保护作用，与它们的辅助作用无关。一般来说，效应CD4+T细胞已被证明可以通过两种不同的机制来预防病毒病原体：第一，通过产生细胞因子，最明显的是IFN-γ和TNF；第二，通过穿孔素和FAS介导的直接细胞溶解活性。

记忆CD4+T细胞对病毒的反应

在感染消退或成功接种疫苗后，大多数病毒特异性效应CD4+T细胞死亡，并留下了一小部分记忆T细胞。与幼稚T淋巴细胞相比，记忆CD4+T细胞的反应更快，对较低的抗原剂量就有反应，需要较少的共刺激，在病原体挑战后增殖更剧烈。此外，记忆CD4+T细胞亚群具有更广泛的运输模式，有些保留在先前感染的部位或附近，这有助于它们在局部再感染后迅速激活。

记忆CD4+T细胞增强再感染后先天免疫反应

记忆CD4+T细胞介导的APC在再次感染后对抗原的识别更加迅速。记忆CD4+T细胞对先天免疫机制的早期激活有助于减轻感染的“隐形阶段”，在此期间，病毒的滴度仍然太低，无法产生强烈的炎症反应。重要的是，记忆CD4+T细胞诱导早期先天免疫反应不需要PRR激活，因此对于增强对病毒病原体的保护非常重要，这些病原体可以主动拮抗先天识别途径的关键组分，如dsRNA依赖性蛋白激酶（PKR）。

一个有趣的发现是，当卵清蛋白与不表达卵清蛋白的流感病毒共同给药时，对卵清蛋白特异性的记忆CD4+T细胞会增强抗病毒免疫力。因此，记忆CD4+T细胞诱导先天免疫反应可能具有佐剂作用，可以用来促进对不含活病毒的疫苗的免疫反应。例如，疫苗可以通过抗原特异性刺激已知在人群中广泛存在的记忆CD4+T细胞来激活先天免疫系统（例如，大多数人都有对破伤风毒素特异性的记忆CD4+T细胞），这种方法可能会增强“弱”疫苗的免疫原性。

异源性记忆反应

当响应特定病毒而产生的记忆T细胞与其他无关病毒表达的表位发生交叉反应时，就会发生异源病毒免疫。这是一个相当普遍的现象，可能在人群中很重要，因为人类因感染和接种疫苗而暴露于多种抗原。尽管异源免疫反应可能具有保护作用，但在某些情况下可能是有害的，并可能导致严重的免疫病理反应。重要的是要确定记忆CD4+T细胞诱导先天免疫的能力在多大程度上有助于有益和有害的异源反应。

记忆CD4+T细胞的辅助功能

几项研究表明，记忆性CD4+T细胞在为B细胞辅助方面优于幼稚T细胞，与幼稚CD4+T细胞相比，它们已被证明可以促进早期B细胞增殖、更高的抗体水平和更早的类别转换反应。记忆CD4+T细胞含有预先储存的CD40L，CD40L是CD4+T细胞介导的抗体产生帮助中的重要信号；记忆CD4+T细胞的位置也可能是一个优势，例如，具有TFH细胞表型的抗原特异性记忆CD4+T细胞在免疫后在小鼠的引流淋巴结中保留了6个月以上；此外，与幼稚T细胞相比，记忆CD4+T细胞产生的细胞因子水平和极化特征的增加可能会促进更强烈的B细胞抗体反应，并决定抗体同种型。

记忆性CD4+T细胞辅助CD8+T细胞反应方面，记忆CD4+T细胞可以通过更快地激活APC和更快、更稳健地产生IL-2以及其他细胞因子来促进幼稚CD8+T细胞的加速反应。此外，记忆性CD4+T细胞可以促进记忆性CD8+T细胞的募集，这有助于病毒感染的早期控制。

小结

不同的CD4+T细胞亚群——包括TH1细胞、TH17细胞、TFH细胞和具有细胞毒性功能的CD4+T淋巴细胞——在抗病毒反应中起着重要作用。这些作用中的关键是为B细胞提供帮助，并且CD4+T细胞也通过产生细胞因子和趋化因子、增强CD8+T细胞反应以及对病毒感染细胞的直接细胞毒性作用来促进抗病毒反应。

与幼稚细胞相比，记忆CD4+T细胞具有额外的保护功能。它们在组织中诱导早期先天性炎症反应，有助于病毒控制。重要的是，记忆CD4+T细胞为B细胞提供了更快速的帮助，可能也为CD8+T细胞提供了帮助，从而有助于更快、更强大的抗病毒免疫反应。这些不同机制的协同作用可以提供非常高水平的病毒控制。对CD4+T细胞这一研究领域的深入研究，将有助于我们更好地设计疫苗来利用CD4+T细胞记忆的力量。

参考文献：

1.Expanding roles for CD4⁺ T cells in immunity to viruses. Nat Rev Immunol. 2012 Jan 20;12(2):136-48