首例：年轻成人幕上室管膜样肿瘤甲基化分类未明确，SMARCA2::PLAGL1融合与IGF2高表达支持PLAGL1融合型神经上皮肿瘤诊断

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背景

涉及FET家族成员（如EWSR1、FUS）的融合已在多种实体瘤中报道，其3′端伴侣基因多种多样。近期报道了一组新的中枢神经系统（CNS）肿瘤——“PLAGL1融合型神经上皮肿瘤”，其存在PLAGL1相关融合，但目前尚未成为WHO正式肿瘤类型。

这类肿瘤中最常见的融合为EWSR1::PLAGL1，其他伴侣基因较少见。患者包括儿童、青少年和年轻成人，目前报告的病例均位于幕上。大多数肿瘤具有室管膜瘤的组织学特征，一项研究还描述了符合室管膜分化的超微结构特征。

近期描述的另一类具有PLAGL1及其他改变的肿瘤是“伴PLAG家族扩增的CNS胚胎性肿瘤”。此类肿瘤表现为胚胎性形态，免疫组织化学显示极少或无胶质分化，并具有特征性的PLAGL1或PLAGL2扩增，少数存在PLAG1融合。

本文报告一例年轻成人幕上室管膜样肿瘤，首次检出SMARCA2::PLAGL1融合，并综合评估其临床、影像、形态、免疫组织化学和分子特征。

病例表现与病理特征

患者男性，28岁，既往健康，因强直-阵挛性癫痫发作至急诊科就诊。脑MRI显示左侧大脑镰旁额叶内一枚边界清楚的肿块，大小4.5×3.0×3.7 cm，无中线移位（图1A—C）。肿块呈不均匀强化，伴轻度瘤周水肿和钙化区，无弥散受限。患者接受肿瘤手术切除，达到全切除。

镜下，肿瘤呈致密细胞性多结节区与广泛假囊性生长区交替分布（图1D），可见少量室管膜假菊形团（图1E）。肿瘤大部分边界清楚，但局灶轻微浸润邻近脑组织。部分区域可见黏液样间质改变（图1F）。肿瘤细胞呈中至重度异型性和多形性，可见镜下坏死灶；有丝分裂罕见，约1个/10个高倍视野。

免疫组织化学显示，肿瘤细胞GFAP强而弥漫阳性（图1G），仅散在肿瘤细胞OLIG2阳性。EMA呈胞质内点状阳性，类似室管膜分化肿瘤的表现（图1H）。IDp R132H阴性，ATRX表达保留，p53呈野生型表达模式。肿瘤细胞表现为INI1表达普遍缺失（图1I）。

图1. 代表性MRI图像：T1自旋回波序列（A，增强前）、T2 FLAIR（B）和T2快速自旋回波序列（C，增强后），显示左额叶边界清楚、呈不均匀强化的肿块。代表性H&E组织学图像显示致密区和假囊性区（D，放大100倍），以及散在室管膜假菊形团（E，放大200倍）。部分假囊性区域可见黏液样物质（F，放大200倍）。肿瘤细胞GFAP强而弥漫阳性（G，放大200倍）。EMA免疫染色可见局灶点状阳性，突出胞质内腔（H，放大100倍）。肿瘤细胞INI1表达丧失（I，放大100倍）。

分子检测结果

使用定制扩增子测序panel对DNA和RNA进行靶向下一代测序，发现涉及6q和9p的局灶性拷贝数丢失。

使用Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 BeadChip芯片进行全基因组甲基化谱分析。Heidelberg（DKFZ）CNS肿瘤分类器v12.8将其匹配至“脊髓室管膜下瘤A亚型”，校准评分为0.84；NCI Bethesda CNS肿瘤分类器v2.0则未能可信地匹配任何已知类别。NCI Bethesda UMAP分析显示，该肿瘤未嵌入任何已知类别，但最接近“脊髓室管膜下瘤A亚型”“PATZ1融合型神经上皮肿瘤”和“PLAGL1融合型神经上皮肿瘤”（图2A）。

基于全基因组甲基化芯片数据、采用conumee2生成的拷贝数图显示6q和9p存在复杂丢失（图2B）。

全转录组RNA测序检出框内SMARCA2::PLAGL1融合：断点分别位于SMARCA2第5外显子（GRCp7/hg19 chr9:2047484）和PLAGL1第7外显子（GRCp7/hg19 chr6:144263800）（图2C）。

研究进一步使用RSEM分析RNA测序数据，评估IGF2表达；既往报道PLAGL1融合型CNS肿瘤中IGF2高度过表达。本例IGF2表达高达8,158 TPM，甚至高于数据库中一例EWSR1::PLAGL1融合参考病例的1,805 TPM（图2D）。

图2. NCI Bethesda UMAP分析显示样本未嵌入任何特定类别（A）。基于全基因组甲基化芯片数据、采用conumee2生成的拷贝数图显示6q和9p缺失（B）。全转录组RNA测序检出SMARCA2::PLAGL1融合，涉及SMARCA2第5外显子和PLAGL1第7外显子，预测形成框内融合产物（C）。箱线图显示本例（SMARCA2::PLAGL1融合）和参考病例（EWSR1::PLAGL1融合）的IGF2基因表达（D）。TPM：每百万转录本数。

治疗与随访

患者接受辅助放射治疗，剂量54 Gy，分30次；未接受化疗。术后4个月最近一次MRI未见疾病证据。

讨论

PLAGL1融合型神经上皮肿瘤是近期描述的肿瘤实体，通常具有室管膜特征及特征性PLAGL1融合。已报道的融合伴侣包括EWSR1、FOXO1、EP300和MAML2，但此前在此类肿瘤或其他肿瘤中均未报道SMARCA2::PLAGL1。

SMARCA2属于SWI/SNF家族，参与染色质重塑。SMARCA2改变已见于部分SWI/SNF缺陷肿瘤；在少数病例中，SMARCA2还可替代EWSR1作为5′端融合伴侣，包括骨外黏液样软骨肉瘤中的SMARCA2::NR4A3、颅内间叶性肿瘤中的SMARCA2::CREM，以及透明细胞透明变性癌中的SMARCA2::CREM。

本例的临床、形态和免疫表型特征与既往描述的PLAGL1融合型CNS肿瘤相似。这些特征和PLAGL1融合与“伴PLAG家族扩增的CNS胚胎性肿瘤”不同。PLAGL1断点与既往报告相似，保留QLQ结构域；IGF2表达升高也与该实体最初报告一致。此外，SMARCA2断点也与既往涉及该基因的融合报告相似，保留多个锌指（C2p型）结构域。

尽管本例整体甲基化谱未匹配“PLAGL1融合型神经上皮肿瘤”，NCI Bethesda分类器的一项亚分析匹配该肿瘤类别，UMAP分析中肿瘤也嵌入其邻近区域。相似的临床病理特征、相似的PLAGL1断点、IGF2高表达，以及SMARCA2可替代EWSR1形成融合的多项既往报道，共同支持新型SMARCA2::PLAGL1融合是本例的致病驱动改变。

本例另一项值得关注的特征是免疫组织化学显示INI1丧失。少数EWSR1::PLAGL1融合型CNS肿瘤也曾报道INI1局灶或弥漫丧失，并对应横纹肌样特征。本例中这一改变的意义尚不确定，但既往报道的此类肿瘤均发生复发。

总结

本研究在一例室管膜样肿瘤中发现新型SMARCA2::PLAGL1融合，进一步扩展了“PLAGL1融合型神经上皮肿瘤”的潜在分子改变谱。仍需识别更多病例，以确定此类替代性融合是否与不同的临床病程相关。

文献来源：Skaugen JM, Lai YM, Rosenbaum JC, et al. Ependymal-like tumor with SMARCA2::PLAGL1 fusion: A novel molecular driver in neuroepithelial tumors with PLAGL1 fusion. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2026;85:295-298. doi:10.1093/jnen/nlaf084.