蛋白基因组:癌症精准医学新动能

2017-03-28 MedSci MedSci原创

2015 年初,奥巴马提出精准医学计划,意在大规模测定癌症病人的全基因组,获得大数据,挖掘癌症驱动基因,实现个性化精准用药,解决癌症对人类的威胁。2016 年初,拜登的癌症登月计划(Cancer Moonshot 2020)使精准医学计划正式落地。精准医学很快红遍全球,在世界各地、在国内也迅速催生出大量的聚焦精准医疗的创业公司。基因检测是目前癌症精准分型与精准用药的主要方法。但是,基因与生命活动的

2015 年初,奥巴马提出精准医学计划,意在大规模测定癌症病人的全基因组,获得大数据,挖掘癌症驱动基因,实现个性化精准用药,解决癌症对人类的威胁。2016 年初,拜登的癌症登月计划(Cancer Moonshot 2020)使精准医学计划正式落地。精准医学很快红遍全球,在世界各地、在国内也迅速催生出大量的聚焦精准医疗的创业公司。

基因检测是目前癌症精准分型与精准用药的主要方法。但是,基因与生命活动的最终执行者——蛋白质之间仍然存在较大差异,难以直接反映生命变化。中心法则告诉我们,基因水平信息反映的是疾病发生的概率(即可能性),而蛋白质作为生命活动的最终执行者,其状态的改变更为直接地反映了疾病的发生、发展状况。相比于基因来说,蛋白质更适合作为一种动态指标,精准地发现与诊断疾病。因此,精准医学离不开蛋白质组学。

蛋白基因组学(Proteogenomics)利用蛋白质组学数据,尤其是高精度的串联质谱数据结合基因组和转录组数据对基因组进行注释。蛋白质组数据不仅可以实现对基因组序列的重新注释、发现新基因,还能系统发现蛋白质特有的翻译后事件(如翻译后修饰和信号肽等)。随着基于串联质谱技术的蛋白质组学的快速发展,蛋白基因组学已成为功能基因组学研究不可或缺的重要工具。 

精准分型 ── 蛋白基因组(Proteogenomics):让癌症分型更精准

1 基因突变与可变剪切的验证

通过乳腺癌蛋白基因组学分析发现,在肿瘤样本中发现的近十万种 SNP 突变和数十万种可变剪切,分别只有 4.1% 和 0.28% 表达成蛋白质,与生命活动和疾病直接相关(图 2)。 

蛋白质组分型

蛋白质表达与否、表达量,与基因组、转录组层面的信息并不一致,存在一定的差异。因此,蛋白基因组分析对差异表达蛋白质聚类,在蛋白质组层面实现对癌症重新分型,为个性化用药与治疗提供新的指导(图 3)。

3 磷酸化组分型
翻译后修饰,特别是磷酸化修饰与肿瘤密切相关。磷酸化发生与否、量的变化,与蛋白质的变化并不一致。因此,通过对磷酸化修饰的差异进行聚类,进一步在磷酸化组层面实现对癌症重新分型。乳腺癌磷酸化组分型结果与基因组、转录组层面的分型完全不一致,与蛋白质组层面的分型也有差异,为个性化用药与治疗提供新的指导(图 4)。

4 预后判断

蛋白基因组分析还可用于判断癌症病人的预后。结果表明,某些信号通路中的蛋白质磷酸化变化与卵巢癌病人的生存期密切相关(高 p 值),而蛋白、转录和基因层面的变化与生存期的相关性逐级降低(图 5)。
随着蛋白基因组加入癌症登月计划,更多肿瘤的蛋白质组分析和大规模临床试验即将开展,蛋白基因组将在肿瘤的精准分型和治疗中发挥越来越重要的作用。

相关文献:

Ivanov MV, Lobas AA, Karpov DS, Moshkovskii SA, Gorshkov MV.Comparison of false discovery rate control strategies for variant peptide identifications in shotgun proteogenomics. J Proteome Res. 2017 Mar 20. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b01014.

Pearson H, Daouda T, Granados DP, Durette C, Bonneil E, Courcelles M, Rodenbrock A, Laverdure JP, Côté C, Mader S, Lemieux S, Thibault P, Perreault C. MHC class I-associated peptides derive from selective regions of the human genome. J Clin Invest. 2016 Dec 1;126(12):4690-4701.


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Wright JC, Mudge J, Weisser H, Barzine MP, Gonzalez JM, Brazma A, Choudhary JS, Harrow J. Improving GENCODE reference gene annotation using a high-stringency proteogenomics workflow. Nat Commun. 2016 Jun 2;7:11778.


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