Cell Metab | 己糖激酶1解离与O-GlcNAcylation在心力衰竭（HFpEF）中的作用及机制研究

心力衰竭（HF）是全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因之一，而射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）在其中占据了相当的比例。HFpEF通常与多种合并症相关，如高血压、糖尿病和肾功能不全，其发病机制复杂，涉及多种病理生理过程。近年来，研究发现内皮细胞（ECs）功能障碍在HFpEF的发展中起着关键作用。内皮细胞功能障碍与微血管功能障碍密切相关，而微血管功能障碍在HFpEF患者中普遍存在，并与心脏舒张功能障碍和心血管不良事件增加相关。然而，内皮细胞功能障碍与HFpEF之间的因果关系及其潜在机制尚不清楚。

近日，在《Cell Metabolism》上发表的研究揭示了己糖激酶（HK）1的线粒体解离在内皮细胞功能障碍和HFpEF发展中的关键作用。研究发现，HK1的亚细胞定位调节了己糖胺生物合成途径（HBP）产物的供应，从而平衡N-糖基化和O-GlcNAcylation。通过抑制O-GlcNAc转移酶（OGT）的活性，可以减轻HFpEF的表型，为HFpEF的治疗提供了新的潜在策略。题目为“Protein O-GlcNAcylation and hexokinase mitochondrial dissociation drive heart failure with preserved ejection fraction”。

研究团队首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了人类心脏中不同细胞类型中糖酵解相关基因的表达情况，发现HK1在内皮细胞中的表达显著高于其他细胞类型。进一步的实验表明，在HFpEF小鼠模型中，内皮细胞中HK1从线粒体解离，尽管其表达水平没有显著变化。这种解离现象在高脂饮食（HFD）联合L-NAME处理的小鼠中尤为明显，这些小鼠表现出典型的HFpEF特征，如左心室舒张功能障碍和运动耐力下降。

研究团队进一步探讨了HK1解离对内皮细胞功能的影响。他们发现，HK1解离的内皮细胞表现出显著的血管生成缺陷，包括管状结构形成能力下降、细胞增殖和迁移能力减弱。这些功能缺陷与HK1解离导致的O-GlcNAcylation水平升高密切相关。通过免疫共沉淀实验，研究团队发现解离的HK1与OGT存在空间上的接近性，这可能激活了OGT的活性，导致HBP中间体更多地进入O-GlcNAcylation途径，从而减少了HBP途径中的代谢物水平。

研究团队通过遗传和药理学方法进一步验证了O-GlcNAcylation在HFpEF中的作用。他们构建了一种内皮细胞特异性过表达O-GlcNAcase（OGA）的小鼠模型，并在HFD联合L-NAME处理的小鼠中诱导OGA过表达。结果表明，OGA过表达能够显著减轻HFpEF的表型，包括改善心脏舒张功能、减少左心室质量增加和心肌肥大。此外，研究团队还使用了OGT抑制剂5S-GlcNHex，发现其能够有效减轻HFpEF小鼠模型的表型，包括改善心脏舒张功能和运动耐力。

为了进一步验证这些发现的临床相关性，研究团队分析了人类心脏组织样本中的O-GlcNAcylation水平。他们发现，在表现出舒张功能障碍的心脏中，内皮细胞的O-GlcNAcylation水平显著升高。这一结果表明，内皮细胞中O-GlcNAcylation的升高可能是HFpEF的一个重要病理生理特征。

综上所述，该研究揭示了HK1线粒体解离在HFpEF中的关键作用，并阐明了其通过调节O-GlcNAcylation影响内皮细胞功能的机制。这一发现不仅为理解HFpEF的病理生理机制提供了新的视角，还为开发针对HFpEF的新型治疗策略提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探索HK1解离和O-GlcNAcylation在其他心血管疾病中的作用，并优化基于OGT抑制的治疗策略，以期为HFpEF患者提供更有效的治疗选择。

图 本研究模式图

原始出处：

Protein O-GlcNAcylation and hexokinase mitochondrial dissociation drive heart failure with preserved ejection fraction. Cell Metab. 2025 Apr 18:S1550-4131(25)00211-6. doi: 10.1016/j.cmet.2025.04.001. Epub ahead of print. PMID: 40267914.