专家访谈：NSCLC脑转移和脑膜转移的处理
2017-11-27 佚名 肿瘤资讯
随着肺癌治疗的不断发展，脑转移和软脑膜转移的发生率不断增加，临床处理棘手，患者预后较差。业内普遍认为只有合理使用靶向药物、化疗和放疗才能更好控制脑转移和软脑膜转移。三代EGFR-TKI奥希替尼多的AURA系列研究及FLAURA研究结果的公布，为非小细胞肺癌脑转移治疗提供有效的新选择。
随着肺癌治疗的不断发展，脑转移和软脑膜转移的发生率不断增加，临床处理棘手，患者预后较差。业内普遍认为只有合理使用靶向药物、化疗和放疗才能更好控制脑转移和软脑膜转移。三代EGFR-TKI奥希替尼多的AURA系列研究及FLAURA研究结果的公布，为非小细胞肺癌脑转移治疗提供有效的新选择，肿瘤资讯有幸采访到邢镨元、陈颖、张良、张亚雄教授等，就NSCLC脑转移的治疗现状及靶向治疗的最新进展进行解读，详见下文。
邢镨元教授：NSCLC脑转移治疗现状
在所有容易发生脑转移的实体瘤中，肺癌位列第一，初始时3%~7%合并中枢神经系统（CNS）转移，在整个疾病过程中40%~50%病人会出现CNS转移。脑转移患者不仅会出现躯体症状，还会出现中枢神经系统症状，部分患者由于脑转移进展迅速而生存时间大大缩短，因此NSCLC脑转移是目前临床上的棘手问题。脑转移分为孤立或多发脑转移。其中孤立性脑转移或寡转移病灶个数比较少。寡转移病人可行外科手术或立体定向放疗（SBRT），甚至全脑放疗（WBRT）作为局部治疗选择；对于多发脑转移，全脑放疗可能是较好的局部治疗手段。但局部治疗只能起到减轻脑转移相关症状并提高局部控制率的作用。
全身治疗分为两个主要部分：
1、对于不存在驱动基因突变的患者，传统化疗是标准全身治疗方案，有文献报道培美曲塞可能对中枢神经系统有一定控制率；
2、对于存在驱动基因突变的患者，如EGFR敏感突变阳性或ALK基因融合患者，全身治疗可采用EGFR-TKI或ALK抑制剂治疗。但一代或二代EGFR-TKI因血脑屏障的保护作用，使得外周血中的药物无法有效穿过血脑屏障进入中枢神经系统，因此对颅内转移控制并不好。目前三代EGFR-TKI奥希替尼已在中国上市，临床前研究发现其对中枢神经系统控制率远高于既往一代、二代EGFR-TKI以及目前在研的其他三代EGFR-TKI。
综上，对于肺癌合并脑转移患者，全身治疗同时加局部控制是最好的综合治疗模式。
陈颖教授：肺癌脑膜转移的多学科治疗
NSCLC患者合并软脑膜转移，进展快，预后差，临床处理棘手。随着有效治疗的发展，肺癌生存期不断延长，脑转移和软脑膜转移的患病率不断上升，然而到目前为止，软脑膜转移尚缺乏有效的治疗手段。
目前治疗手段包括：
1、放疗：放疗对软脑膜转移有一定疗效，有研究显示放疗可增加化疗和靶向药物进入血脑屏障的浓度，提高治疗有效率；
2、化疗：如培美曲塞等药物对软脑膜转移有一定治疗效果；
3、靶向治疗：AURA3研究显示对奥希替尼对软脑膜转移的疗效值得期待。
无论化疗、靶向药物还是放疗，或者三种治疗综合使用，目前并未解决临床软脑膜转移这一棘手问题。
在临床工作当中，我们常需要进行鞘内注射，但目前在肺部肿瘤并无标准的治疗方案，大多参照白血病患者脑转移用的方案和药物，常用包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷，但如何选择剂量、治疗周期，及最佳治疗时机，目前没有定论，需要更多临床试验数据的支持。
三代EGFR-TKI奥希替尼治疗软脑膜转移是2017年业内热议的焦点。值得指出的是，在临床实践过程中，对于出现脑膜转移需要使用EGFR-TKI的患者，首先是确诊，行腰穿获得脑脊液标本，对T790M突变阳性的软脑膜转移患者奥希替尼的疗效非常好。从剂量来讲80mg和160mg，在临床中都有一定的效果，对体力状况良好的患者多使用160mg的剂量。我们收集了十几例160mg剂量奥希替尼的患者，疗效较好，可耐受，没有出现3级或3级以上的血液学和非血液学毒性。奥希替尼的确为软脑膜转移患者带来了一线生机。
张良教授 ：奥希替尼治疗肺癌脑转移数据解读
随着EGFR-TKI的广泛应用，患者生存时间显着延长，出现脑转移的病例越来越多。对三代EGFR-TKI奥希替尼，I期、II期的AURA2和AURA2 Ex研究，合并分析患者400多例，脑转移占39%，DCR达92%，ORR达40%多，是可观的数据。在III期AURA3研究中，奥希替尼脑转移控制率是化疗的2倍多，中位PFS达到8.5个月，显着优于化疗4.2个月的中位PFS数据，疾病进展和死亡风险降低达68%，结果令人鼓舞。今年ESMO公布奥希替尼一线治疗非小细胞肺癌的FLAURA研究，脑转移亚组中位生存时间达15.2个月，在脑转移患者中这一数据较既往化疗或放疗都明显提高。
既往一代EGFR-TKI进展后，放疗或手术等是主要的治疗手段，而AURA系列研究和FLAURA研究均显示，脑转移治疗之后再次活检确认存在T790M突变阳性对于无症状或者有症状的患者，首选可考虑三代EGFR-TKI奥希替尼。
肺鳞癌约占NSCLC新发患者的30%左右，肺鳞癌治疗历程可分为免疫治疗前时代和免疫治疗后时代。
在免疫治疗前时代，无论一线还是二线肺鳞癌治疗都以化疗为主，其中一线化疗探索过化疗联合抗EGFR单抗，但是对比化疗疗效提高不明显，故一线治疗还是以含铂双药化疗为主。在国外，二线治疗探索过多西他赛联合雷莫卢单抗，但国内没有雷莫卢单抗，有的中心用贝伐珠单抗来代替雷莫卢单抗，联合多西他赛取得了不错的效果。
在免疫治疗后时代，Checkmate017、Keynote010还有OAK研究，PD-1和PD-L1抗体在二线疗效都优于多西他赛。因此目前二线治疗免疫治疗是首选。值得注意的是，Keynote024研究，选取PD-L1高表达≥50%患者给予派姆单抗一线治疗，包含部分肺鳞癌，对于没有驱动基因PD-L1表达50%以上患者单用抗PD-1抗体派姆单抗是合理选择。
对于肺鳞癌是否需要基因检测，EGFR突变肺鳞癌靶向治疗疗效的问题。我认为肺鳞癌基因突变谱很杂，包括EGFR、ALK、FGFR、RET缺失等一系列突变，但是针对这些突变，尚缺乏良好的控制药物。在中国，免疫组化分析肺鳞癌EGFR突变比例，大概4%~5%。EGFR-TKI中位PFS 3.9个月左右，所以对EGFR突变阳性的肺鳞癌患者 EGFR-TKI用于一线治疗，就我个人而言，并不推荐，含铂双药可能在PFS上优于EGFR-TKI的疗效。在免疫治疗时代到来后，肺鳞癌基因检测更值得去做，TMB可预测免疫治疗疗效，大的基因panel可以获得TMB信息，可预测免疫治疗的疗效。
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#NSCLC脑转移#
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#专家访谈#
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学习了.谢谢分享!
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第三代靶向药物疗效先不说.高昂的药费不是人人均可承受的
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