J Thorac Oncol: TP53共突变促进EGFR突变肺腺癌的耐药进化
2022-03-25 yd2015 网络
研究表明，在EGFR突变NSCLC中，TP53改变与更快的耐药进化相关，且可能与其他基因组事件合作，介导EGFR TKIs耐药突变的获得。
EGFR突变的晚期肺腺癌患者一线标准治疗为EGFR-TKIs。而伴随的基因共突变可能会减弱其疗效。近期，Journal of Thoracic Oncology杂志上发表了一项回顾性研究，主要是评估基因共突变在EGFR突变的肺腺癌中的作用，尤其是TP53突变。
研究纳入269例患者，大多数患者初始使用一代TKIs治疗，进展后有94例患者使用奥希替尼治疗。一代TKIs治疗的中位PFS为10个月，后线奥希替尼治疗的中位PFS为6个月。中位OS为31.2个月。
TP53的异常最常见的，其次是PRKDC、RB1、KMT2D和NKX2-1。治疗前队列（n=184）中，TP53基因异常是最常见的降低PFS1的因素，同时还有SETBP1 和MET基因异常。对治疗后进展、奥希替尼相关PFS分析表明，MET、APC和ERBB4异常患者的预后更差。考虑到所有患者时(单样本队列，n=269)， TP53基因的异常改变再次是与OS相关的最常见事件，KEAP1和DNMT3A的改变也与更差的OS相关。
研究发现，不仅治疗前TP53基因的改变会影响疗效，而不管任何时间的TP53基因改变都可能降低TKI治疗的PFS以及奥希替尼治疗的PFS和OS。在TP53 突变和野生型患者中，耐药的主要机制是EGFR T790M。Rb1的丢失和TP53基因改变共同降低患者预后。
TP53基因改变是否会影响基因不稳定性时，研究发现，TP53突变患者的TMB (中位8.47 v 6.84, p=0.00051)和CNA负荷 (中位 0.136 v 0.077, p=0.0014)水平更高。与治疗前相比，治疗后TP53改变与TMB更明显的增加相关(中位9.68 v 7.60, p=5.228e-05);TKI治疗对CNA负荷无影响。
TP53基因改变似乎跟吸烟状态无关，而且TP53突变患者高TMB与吸烟状态无关。
当考虑TP53改变状态时，TP53与细胞周期共突变患者的预后更差。
综上，研究表明，在EGFR突变NSCLC中，TP53改变与更快的耐药进化相关，且可能与其他基因组事件合作，介导EGFR TKIs耐药突变的获得。
原始出处：
Natalie I. Vokes, Emily Chambers, Tom Nguyen, et al. Concurrent TP53 mutations facilitate resistance evolution in EGFR mutant lung adenocarcinoma. Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https:// doi.org/10.1016/j.jtho.2022.02.011.
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