贝家讲坛 | 中国肺癌诊疗的“破局”与“立势”：从填补本土空白到参与全球标准的进阶之路

编者按：在肿瘤创新药的宏大叙事中，中国正经历着从仰望者到并行者，再到规则制定者的历史性蜕变。这条从“跟跑”到“出海”的征途，既需要高瞻远瞩的战略抉择，也离不开脚踏实地的临床深耕。

本期【贝家讲坛】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、上海市胸科医院陆舜教授、广东省人民医院吴一龙教授展开深度对话，三位教授将分别从国家创新战略、前沿靶点探索与国际合作范式三个维度，层层剖析中国创新药如何实现“战略升维”。

从“跟跑”到“出海”

中国创新药的战略升维

在肿瘤药物研发的赛道上，中国正奋力从“跟跑”向“领跑”冲刺，从传统化学药到免疫治疗药，从“点”的突破迈向“面”的跨越，众多药企与科学家携手共进，成果斐然。与此同时，中国创新药企在国际舞台上的表现也愈发耀眼，贝达药业便是其中佼佼者，从埃克替尼到贝福替尼的研发，再到恩沙替尼成功出海，它究竟为中国创新药企走向世界提供了怎样的宝贵经验？

石远凯教授：回顾过去十余年中国药物研发的发展历程，我们欣喜地看到，我国药物研发取得了诸多具有里程碑意义的进步。

从传统的化学药物，到分子靶向药物，再到免疫治疗药物，药物研究不断实现迭代升级。分子靶向药物领域亦是如此，从第一代到第三代靶向药物，呈现出持续迭代的态势。早期，我国药物研发多跟随西方发达国家的步伐，而后逐渐步入并跑阶段。近年来，中国在一些关键研究领域，例如双特异性抗体药物已展现出领跑之势。这些新型药物的出现以及临床研究的不断深入，使人们对药物有了全新认知。尤其是一些令人振奋的研究成果，推动了这些药物不断进入临床应用，为患者带来了新的治疗选择与获益。

从整体格局来看，药物研发通常始于某一领域的突破，随着多个“点”的突破逐渐累积，最终实现“面”的突破。这一从“点”到“面”的突破过程，既需要时间的沉淀，也离不开众多制药企业与科学家的共同参与。

令人欣喜的是，近年来中国药物研发领域，尤其是肿瘤药物研发领域，呈现出百花齐放的繁荣景象。众多中国新兴制药企业在药物研发方面异军突起，在多个领域已与全球最先进的药物研发水平企业并驾齐驱，甚至在部分领域实现了超越。我坚信，在可预见的未来，中国必将从制药大国全面迈向制药强国，引领全球药物研发的新方向。

陆舜教授：众所周知，埃克替尼对于中国生物医药创新以及中国肺癌领域而言，均是具有里程碑意义的药物。该药物开创了多个“第一”：其一，它是中国真正意义上首款国产自主创新的靶向治疗药物；其二，它是中国首款针对肺癌的国产靶向治疗药物。

因此，埃克替尼的问世，当初便受到了国内外同行的高度关注。在埃克替尼上市后的十多年间，围绕着肺癌晚期治疗和围手术期治疗，开展了一系列研究，这些研究为中国肺癌研究者及肺癌患者带来了极大的改变。埃克替尼作为贝达药业的首款成功问世药物，上市已逾十载。彼时，时任全国人大常委会副委员长陈竺院士将其誉为中国民生领域的“两弹一星”。十多年来，伴随着治疗手段的迭代发展，贝达人也在持续创新。

大家知道，埃克替尼是第一代基于EGFR突变的靶向治疗药物。然而，此类药物最终均可能产生耐药性。因此，全球针对第一代药物的耐药性问题，相继研发并上市了多款第三代EGFR-TKI，贝达的贝福替尼名列其中。对贝达而言，成功完成贝福替尼的研发，也意味着在同个通路上从第一代到第三代的跨越式发展。

实际上，同时拥有第一代和第三代药物在市的企业并不多见，跨国公司中仅有阿斯利康，而在中国，仅有贝达具备此实力。十多年来，贝达深耕中国肺癌患者市场，同时布局着肺癌领域除EGFR外的多个靶点。恩沙替尼是一款第二代ALK抑制剂，不仅在中国完成注册并获批上市，还开展了全球多中心III期研究。基于该研究，美国FDA批准了恩沙替尼在美国上市。这一成就——首个由中国本土企业主导临床试验的肺癌小分子靶向药物能够在美国获批上市并写入NCCN指南，标志着以贝达为代表的中国生物创新公司正逐步走向国际舞台。

这一成就不仅体现了中国专家和企业关注中国患者与中国市场，更展现了我们对全球市场的重视。我相信，这仅是一个起点而非终点。它也为中国其他生物创新公司提供了启示：中国的创新药物完全有能力走向国际。同时我相信，我们已步入中国生物医药研发的井喷期。

除贝达外，我们还看到其他企业的药物也正在开展国际多中心研究，这为中国生物医药走向国际奠定了良好基础。相信未来，将有越来越多的药物在全球多个国家和地区获批，中国制药真正走向全球的时代已经到来。

瞄准未来与彰显影响

中国研究的突破与担当

在肺癌治疗这场全球攻坚战中，创新浪潮汹涌澎湃。EGFR、ALK等成熟靶点虽成果斐然，但探索脚步从未停歇。新靶点如璀璨星辰，c-MET、RET等潜力无限，全新研发方向更是暗藏无限可能。关键临床试验如何设计才能实现快速突破？与此同时，近十余年中国肺癌治疗科研成果斐然，不仅在药物临床试验上影响深远，还在理论创新层面引领全球。这背后究竟有着怎样的发展逻辑？

陆舜教授：我认为该问题涉及范围较为广泛，可从以下几个方面展开探讨：其一，针对已知靶点，尽管我们已研发出众多药物，但这些药物最终均可能产生耐药性。因此，对于已知靶点的新一代药物开发，始终是业界不懈追求的目标。其二，对于当前已知药物效果欠佳或毒性较大的靶点，我们亦需关注。例如，在BRAF通路方面，目前获批的为两种药物的组合疗法。然而，这种组合疗法会带来更大的毒性。那么，是否存在高选择性的BRAF抑制剂，能够以单药形式达到良好的治疗效果呢？

因此，就靶向治疗而言，我认为我们的开发策略主要包括两个方面：一是耐药后新一代药物的开发；二是针对现有药物虽有效但毒性较大的靶点，优化结构和开发新一代药物。同时，我们还应关注另一重要领域，即靶点野生型的肺癌。随着免疫治疗的飞速发展，后PD-1时代已然来临。在此背景下，我们已开发出包括双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等在内的多种新型疗法。

此外，我个人对一些全新的靶点持乐观态度，例如PRMT5抑制剂以及针对MTAP缺失的抑制剂。近期，国外公司公布的相关数据令人鼓舞，我们也将很快公布中国本土企业在此类全新靶点药物上的研究数据。这些全新靶点将为肺癌患者带来新的治疗手段。

当然，我们对未来新的治疗方法也充满期待。例如，肿瘤疫苗、蛋白降解技术（即PROTAC技术）等，均有可能成为未来治疗的重要方向。其中，PROTAC技术针对难成药靶点的蛋白降解具有独特优势；而肿瘤疫苗则有望在可手术患者术后预防复发和转移方面发挥重要作用。目前，我们已看到一些曙光。因此，肺癌的未来治疗将不再局限于当前讨论的这些靶点。

随着新的治疗手段不断问世，我相信肺癌患者的生存状况将得到极大改善。我们的目标是实现早期肺癌根治率的大幅提高，以及晚期肺癌长期生存向慢性疾病管理的转变，这些均有望成为现实。

吴一龙教授：我认为，此问题可从两个层面展开阐述。第一个层面，聚焦于具体药物的临床试验及其对全球产生的深远影响。近十年来，众多重要的小分子药物在全球范围内发挥了巨大作用。例如，由我国主导的驱动基因突变肺癌辅助治疗研究如ADAURA研究和ALINA研究，以及近期公布的恩沙替尼辅助治疗研究成果，均奠定了早期肺癌治疗模式的重要基础，堪称具有里程碑意义的研究。

从全球视角审视，靶向药物与抗体药物领域亦取得了显著进展。例如，在双特异性抗体（双抗）方面，PD-1与VEGF联合的双抗药物，以及抗体药物偶联物（ADC）等，均对全球医药领域产生了重大冲击，展现了强大的影响力。

此外，在理论创新层面，诸多新理念、新理论由中国学者率先提出。例如，针对Ⅲ期不可手术的非小细胞肺癌，我们提出并引入了转化性手术与转化性治疗的理念，即通过根治性手术改善患者预后。这一理念已获得全球广泛认可，且越来越多的研究正朝着这一方向深入发展并取得数据。

另一个重要理论创新是关于利用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导肺癌适应性治疗的理念。该理念逐渐获得全球学界的广泛认同。过去，人们普遍认为ctDNA仅是一个预后因素，而非预测因素。然而，自今年起，我们已能够利用ctDNA指导患者的减量治疗或加强治疗。我认为，这些理论创新均对全球临床试验、临床研究以及整体治疗格局产生了重大而深远的改变。

夯实基础与定义未来

从补齐短板到制定规则

肺癌诊疗的战场上，中国正奋力前行，虽已取得诸多进展，但诊疗体系仍有“短板”待补。贝达药业等创新企业，以研发战略为剑，布局罕见靶点、探索联合疗法，欲在提升国家整体诊疗水平中寻得核心竞争壁垒。与此同时，中国肺癌临床研究在国际合作中角色渐变，“中国方案”出海虽有里程碑式成果，却也面临关键挑战。未来，如何将“中国方案”推向全球，机遇与挑战并存？

石远凯教授：肺癌是我国发病率与死亡率均居首位的恶性肿瘤。近年来，随着“防、筛、诊、治、康”整体防控体系的持续完善与发展，肺癌的诊断与治疗领域取得了诸多重要进展。例如，早期肺癌患者的检出率日益提升；对于晚期患者而言，随着靶向治疗、免疫治疗及新型治疗方法的不断涌现与临床应用，患者的生存状况与治疗效果均得到了显著改善。未来，在肺癌的诊断与治疗方面，我们应加大在新型治疗方法研发上的投入，包括精力、人力与物力，以期为患者带来更多治疗获益。

贝达药业是我国药物研发领域的一支重要力量。多年来，以埃克替尼为代表的小分子靶向治疗药物，为EGFR敏感突变的肺癌患者带来了显著的治疗效果。近年来，新型靶向治疗药物（如恩沙替尼）以及抗血管生成药物等不断进入临床，为包括肺癌在内的肿瘤治疗提供了新的重要选择，使患者获得了更多治疗益处。

未来，贝达药业将在新型药物研发方面加大投入。例如，目前正在研发的小分子口服PD-L1抑制剂，在早期临床研究中已展现出极具前景的安全性与疗效数据。在晚期非小细胞肺癌及其他实体肿瘤的早期临床研究中，该药物亦表现出良好的安全性与初步疗效。目前，相关未来临床研究正在紧锣密鼓地进行中。此外，还有其他具有新作用机制的药物也正在研发中。这些努力将为中国乃至全球肺癌诊疗体系的完善、治疗方法的突破以及新药的不断问世发挥愈发重要的作用。

吴一龙教授：从相关情况可见，ELEVATE研究是中国首个采用自主研发产品恩沙替尼，针对ALK阳性早期肺癌患者开展术后辅助治疗的研究。该研究与ALINA研究既有共通之处，也存在差异。二者的共同点在于均聚焦于术后辅助治疗领域。

然而，ALINA研究直接采用了术后头对头的对比设计，且未纳入化疗环节；而ELEVATE研究则允许患者在接受TKI治疗前，先进行辅助化疗，其研究设计与ADAURA研究基本一致。那么，这种设计上的差异是否会对研究结果产生影响呢？从个人角度来看，对于长达数年的治疗过程而言，是否加入化疗环节，其影响并不显著。

研究结果公布后，确实令人瞩目。与ALINA研究相似，ELEVATE研究的HR值均维持在0.2左右，表明其对患者预后的改善效果十分显著。不过，鉴于这是首次公布的结果，随访时间尚显不足。众所周知，当前ALK阳性患者的5年生存率已高达70%至80%以上。因此，仅凭两年的数据显然不足以全面评估药物的长期疗效。故而，我们需要更长时间的随访，以观察其长期效果，从而更准确地判断药物的最终作用。

通过这一案例，我们不难发现，近期中国在全球众多大会上公布的临床试验结果，均引发了广泛关注和热烈讨论。

但在所有备受关注的话题中，大家都不约而同地提及了“Only In China”这一说法，意指该研究仅适用于中国人群，其是否适用于全球其他人群，则需通过国际化研究来验证。毕竟，不同人种在遗传背景有所不同，在生活背景以及社会制度背景等方面也存在显著差异，这些因素对疾病的影响不容忽视。因此，一款药物若仅在中国得到应用，显然无法代表国际先进水平。唯有走向全球，才能真正彰显其重要性。ALINA研究的结果能够在全球范围得到认可，是因为其研究数据涵盖了多个国家多个人种。相比之下，ELEVATE研究仅具备中国人群数据，在目前阶段仅适用于中国患者，无法直接推广至全球，这是稍显遗憾的。

从这一案例出发，结合今年ESMO会议上报道的HARMONi-6研究及TROP2研究，我们不难发现，它们均面临着同样的问题。因此，我建议，在未来研究中，我们不能仅凭中国数据就试图引领全球，这是不切实际的。我们应该从研究初期就秉持国际化理念，不仅Ⅲ期研究要国际化，Ⅰ期研究也应如此。唯有如此，我们才能研发出真正影响全球的药物。若仅局限于中国，我们无法产生世界级的研究成果。

写在后面

征程万里风正劲，重任千钧再启航。肺癌诊疗的征途，是挑战与机遇交织的壮丽画卷。以贝达药业为先锋的中国创新药企，正以坚定的步伐，跨越重重难关，向着全球医药舞台的中央迈进。中国创新药的故事，已从国内的江河奔涌，汇入全球的汪洋大海。前路虽仍有风浪与挑战，但航向已定，船帆正满。一个由中国人参与定义、甚至主导定义的肿瘤治疗新时代，正伴随着这些突破与思考，加速向我们走来。