Adv Sci 上海交通大学李保界课题组与陆军军医大学陈林课题组揭示局部维生素D代谢缺陷是瓣膜钙化的“隐形杀手”

钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是一种常见疾病，影响了全球约1260万人，其特征为主动脉瓣瓣膜的增厚和矿化，最终会导致心力衰竭。衰老、高胆固醇和磷钙代谢失调是主要的风险因素。CAVD的发病机制与瓣膜间质细胞(VIC)和/或内皮细胞(VEC)的增殖及成骨分化密切相关。然而，由于VICs和VECs的异质性，目前尚不清楚哪些亚群的VICs或VECs是导致CAVD发展的根本原因。此外，VIC或VECs向成骨细胞转分化的分子机制仍未被完全阐明，且该疾病目前缺乏有效的药物治疗手段。因此，深入探究CAVD的发病机制对于开发新的治疗策略具有至关重要的意义。

2025年10月13日，上海交通大学Bio-X研究院李保界课题组与陆军军医大学陈林课题组共同在Advanced Science发表题为“The pathogenic roles of local vitamin D metabolism defect in valve inflammation and calcification”的研究论文，该研究使用高磷饮食诱导的瓣膜钙化模型，结合谱系示踪与单细胞测序分析技术，首次发现Prrx1⁺Acta2⁻ VIC亚群主导瓣膜钙化，阐明了高磷饮食抑制瓣膜中维生素D代谢，进而促进炎症和VIC成骨分化的分子机制。活性维生素D (1,25(OH)₂D)而非普通维生素(Vitamin D)能够有效抑制炎症并减轻瓣膜钙化。本研究揭示了瓣膜钙化的细胞和分子基础，发现活性维生素D作为一种预防CAVD的潜在药物，为未来的研究和临床应用开辟了新的道路。 

研究团队发现，高磷酸盐水平会抑制维生素D代谢基因的表达，特别是在VICs中，从而降低1,25(OH)₂D的水平。这会引发涉及CD4^-CD8⁺ T细胞、Prox1⁺淋巴内皮细胞和巨噬细胞的炎症因子水平增加，这些炎症因子与磷酸盐离子共同作用，激活ERK信号通路，诱导Prrx1⁺Acta2⁻ VICs的两个亚群发生成骨分化，最终导致瓣膜钙化。补充活性维生素D能够预防高磷饮食引发的瓣膜钙化和炎症。更为重要的是，CAVD患者的瓣膜中也存在向成骨分化的VIC亚群、维生素D代谢及应答基因表达的抑制以及炎症等类似的病理变化。总之，本研究确定了由高磷酸盐血症诱导的瓣膜钙化的特定VIC亚群，阐明了驱动VIC成骨分化的分子途径，为CAVD的诊断和治疗提供了新的思路，并提出活性维生素D作为CKD患者预防CAVD的潜在治疗方法。

该研究获得了国家重点研发计划，国家自然科学基金，上海市自然科学基金的支持。

论文信息：

Ruichen Yang, Chong Han, Yangli Xie, Shoutao Qiu, Shaoyang Zhang, Jingjia He, Zejian Wang, Zhenlin Zhang, Huijuan Liu, Lin Chen*, and Baojie Li*. The pathogenic roles of local vitamin D metabolism defect in valve inflammation and calcification. Adv Sci. 2025 Oct 13:e01250. DOI: 10.1002/advs.202501250

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501250