Blood:肿瘤抑制信号轴—TGF-β/SMAD1/S1PR2—在弥漫性大B细胞瘤中普遍失活,促进肿瘤细胞增殖

2018-04-04 MedSci MedSci原创

中心点:鞘氨醇-1-磷酸受体2(S1PR2),肿瘤抑制因子,转录受 TGF-β/TGF-βR2/SMAD1轴调控。SMAD1表达异常缺失在DLBCL中很常见,促进B细胞在体内外扩增。摘要:在弥漫性大B细胞淋巴(DLBCL)中,鞘氨醇-1-磷酸受体S1PR2及其下游信号通路常保持沉默,主要是通过突变失活或通过致癌转录因子FOXP1的负性调控。在本研究中,研究人员对S1PR2表达的上游调控进行研究发现

中心点:

鞘氨醇-1-磷酸受体2(S1PR2),肿瘤抑制因子,转录受 TGF-β/TGF-βR2/SMAD1轴调控。

SMAD1表达异常缺失在DLBCL中很常见,促进B细胞在体内外扩增。

摘要:

在弥漫性大B细胞淋巴(DLBCL)中,鞘氨醇-1-磷酸受体S1PR2及其下游信号通路常保持沉默,主要是通过突变失活或通过致癌转录因子FOXP1的负性调控。

在本研究中,研究人员对S1PR2表达的上游调控进行研究发现TGF-β/TGF-βR2/SMAD1轴对S1PR2转录激活至关重要。通过染色质免疫共沉淀发现磷酸化SMAD1直接与S1PR2位点上的调控元件相结合,利用CRISPR技术对DLBCL细胞系的S1PR2、SMAD1或TGFBR2进行基因编辑使细胞对TGF-β诱导的细胞凋亡不反应。DLBCL克隆缺乏上述3个细胞因子的任一个,在体外、皮下异种移植模型中以及表达多种人类细胞因子的MISTRG小鼠的骨髓和脾脏中的DLBCL细胞的原位生长模型中均具有显着的生长优势。

S1pr2缺失可诱导免疫小鼠生发中心B细胞超增殖,并可加速自发性和连续移植模型中生成MYC驱动的淋巴瘤。特异性缺失小鼠GC B细胞的Tgfbr2可模拟S1pr2丢失对GC B细胞超增殖的效应。此外,还发现在85%以上的受分析的DLBCL患者中,SMAD1表达反而下调。

总而言之,本研究提示在DLBCL中,TGF-β/TGF-βR2/SMAD1/S1PR2轴具有重要的肿瘤抑制作用,而DLBCL细胞已进化到在SMAD1表达水平沉默该信号途径。

原始出处:

Anna Stelling, et al.The tumor suppressive TGF-β/SMAD1/S1PR2 signaling axis is recurrently inactivated in diffuse large B-cell lymphoma.Blood  2018  :blood-2017-10-810630;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-10-810630

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  2. 2018-04-04 1ddf0692m34(暂无匿称)

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