【衡道丨笔记】《淋巴造血组织中易误诊为淋巴瘤的反应性病变体系化课程》第四讲笔记：B细胞为主瘤样病变（3）

一、概述

1、Castleman病(CD)是上世纪五十年代由Castleman B等人,首先报告的⼀种累及纵隔淋巴结的良性､无症状､局限性肿大的病变， 形态学上以类似胸腺Hassall小体的小生发中心异常滤泡和毛细血管显著增生为特征。

2、当时Castleman B描述的是CD的玻璃样血管亚型 (HV-CD)， 之后又认识了另一种浆细胞变型 (PC-CD)。HV-CD可表现为单中心或多中心病变，PC-CD大多表现为多中心性，其中许多患者存在KSHV/HHV8感染。

 二、CD病的临床分型

现已知CD不是单⼀疾病，而是几种病因学上不同、互不相关的疾病。

1、单中心CD（UCD）：

大多是玻璃样血管型（HV-UCD），具有明确病理学特点，可能是伴有丰富的反应性淋巴组织的间质细胞起源肿瘤；少数为混合性/浆细胞型（MC/PC-UCD）

2、多中心CD（MCD）：

包括KSHV/HHV8感染相关病例（KSHV/HHV8-MCD）和病因不确定病例（特发性MCD，iMCD），KSHV/HHV8-MCD依据组织学特点和免疫组化KSHV/HHV8+做出诊断，iMCD的诊断常难以确定，其中一亚型符合TAFRO综合征（血小板减少、全身水肿、发热/炎症性症状、肾功能不全/骨髓网状纤维化和器官肿大），此型MCD的预后和治疗与其他类型CD不同。

图1：Castleman病分类：分为单中心型（包括玻璃样血管型和浆细胞型/混合型）和多中心型（包括特发性、POEMS相关型和KSHV/HHV8相关型）

各型Castleman病的临床特点，如下表格：

表1：各型Castleman病的临床特点（HV-UCD：玻璃样血管单中心型；MC/PC-UCD：混合性/浆细胞单中心型；iMCD/KSHV/HHV8-MCD：特发性多中心和KSHV/HHV8相关型多中心Castleman病）

 三、单中心Castleman病

（Unicentric Castleman disease，UCD）

1.概述

①UCD是⼀种累及⼀个淋巴结群中单个淋巴结或多个淋巴结，具有特殊形态学特点的良性淋巴组织增生性病变；

②UCD占所有CD病例的50~70%，可再分为玻璃样血管单中心Castleman病（HV-UCD）和混合性/浆细胞单中心Castleman病两个亚型，约70~80%为HV-UCD；

③UCD可以发生于任何年龄，中位年龄30~40岁，女性稍多，最常累及纵隔、颈部、腹部和腹膜后淋巴结群。

2.临床表现

①大多数患者无症状，但可有与肿大淋巴结周围组织受压的相关症状；

②约5%HV-UCD患者有自身免疫疾病或副瘤综合征；

③MC/PC-UCD可有炎性综合征症状，包括全身症状、胸腹水和水肿，可有继发性血清AA淀粉样变；

④约15~20%UCD患者可伴有并发症，如类肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎、滤泡树突细胞肉瘤或淋巴瘤。

3.大体

淋巴结增大（20~200mm），HV-UCD的淋巴结大，质地坚实，包膜增厚，灰切面白色，结节状；MC/PC-UCD的淋巴结较小，不太坚实。

图2：淋巴结明显增大

4.光镜：

淋巴结结构扭曲，滤泡和滤泡间/间质成分不同程度增生

①HV-UCD亚型表现为滤泡数目和大小增加，而生发中心萎缩，异常玻璃样血管穿入，形成玻璃样血管（棒棒糖样）病变，套区细胞增生，同心圆（葱皮样）围绕一或多个生发中心，FDC常显著增生和不典型增生，滤泡间区含有许多高内皮小静脉，其间为密集的小淋巴细胞，通常无大淋巴细胞和浆细胞，可见成簇CD123+浆细胞样树突细胞和纤维化，淋巴窦受压，常被淹没。

图3：病变可见生发中心萎缩，套区细胞同心圆样增生，血管可见玻璃样变，伸入萎缩的生发中心，高内皮小静脉增生，CD123+标记成簇浆样树突细胞

②MC/PC-UCD亚型的淋巴结结构保留，滤泡散在分布，套区存在，淋巴窦完整，滤泡间区扩大，含有许多成片成熟浆细胞和增生血管，病变内可含有不太明显的玻璃样血管的滤泡

图4：病变可见滤泡萎缩不是很明显，副皮质区浆细胞增生，免疫组化显示kappa、Lambda表达比例正常、为多克隆性的，而不是肿瘤性的

5.免疫组化

增生FDC显示CD21+，CD23+，CD35+和常CD106（VCAM1）+，生发中心B细胞CD10+，bcl6+，bcl2-，套区B细胞IgD+，bcl2+，浆细胞样树突细胞CD68+，CD123+，TCL1+，滤泡间浆细胞为多克隆性，浆细胞CD38+，CD138+，T细胞CD3+，所有细胞不表达KSHV-HHV8产物的潜伏相关核抗原（LANA），也不表达EB病毒编码小RNA（EBER）

6.预后

手术完整切除UCD后能治愈，很少复发；不能切除无症状患者可随访，不能切除而有症状（压迫）患者可行放射治疗、免疫化疗或栓塞治疗，不能切除而有炎症症状患者可行抗IL6抑制剂司妥昔单抗（siltuximab）或托珠单抗（tocilizumab）治疗，也可行免疫治疗加或不加类固醇治疗；UCD伴有副瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎、滤泡树突细胞肉瘤或淋巴瘤的患者预后不良

 四、特发性多中心Castleman病（Idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）

1.概述

①iMCD是⼀种累及≥2个淋巴结群，伴有全身炎性症状和高细胞因子血症相关器官功能障碍的淋巴组织增生性病变，诊断iMCD必须满足其形态学、临床和实验室标准，并排除其他疾病，包括HIV感染、KSHV/HHV8感染和其他类型Castleman病

②iMCD可发生于任何年龄（中位年龄50岁），无性别差异

2.临床表现

可将iMCD分为两个亚型：

①iMCD-TAFRO（血小板减少、全身水肿、发热/炎症性症状、肾功能障碍/骨髓网状纤维化、器官肿大）：患者表现为发热、肾功能障碍和实验室异常（包括C反应蛋白升高、细胞因子增高[IL-6，IL-2R和VEGF]、贫血和低蛋白血症、血小板减少）、局限性或全身性水肿和体腔积液

②iMCD-NOS：可有上述部分症状，但常有血小板增多和多克隆高γ球蛋白血症

3.光镜

①iMCD的形态学表现不一，为非特异性，其血管增生到混合性，再到浆细胞性的形态学改变与UCD、伴有POEMS综合征MCD和KSHV/HHV8-MCD互相重叠；但与UCD相比，在iMCD中很少有FDC异型增生，淋巴窦开放，穿通性血管硬化不太明显

②iMCD-TAFRO中的滤泡萎缩更明显，高内皮小静脉更显著，而滤泡间的浆细胞较少；骨髓中常富于细胞，伴巨核细胞增生和网状纤维增加

③iMCD-NOS中的滤泡萎缩不常见，滤泡间的浆细胞较多，骨髓中常显示浆细胞增生，巨核细胞增多

图5：病变可见滤泡萎缩，滤泡外浆细胞增生，免疫组化显示磷酸化S6的异常改变

图6：免疫组化显示kappa、Lambda表达比例是正常的，不是肿瘤性的

4.淋巴结活检标本（而不是其他部位标本）需依据五项形态学特点进行分级：退化生发中心程度和数目、滤泡树突细胞增生、血管增多、增生滤泡数目和浆细胞增生程度，每⼀项特点分为无、轻度、中度和非常显著，即0~3级；其中2或3级退化生发中心或浆细胞增生是诊断iMCD所必需的，如下图：

图7：淋巴结活检标本组织学分级标准表

5.免疫组化

CD20+B细胞和CD3+T细胞在相应的正常位置，但在萎缩生发中心中B细胞明显减少，增生的浆细胞为多克隆性，滤泡间区磷酸化S6+和磷酸化4EBP1+细胞数增多，所有细胞LANA-，EBER-

6.预后

①由于iMCD的病因不明，难以做出针对性治疗，由于患者细胞因子IL-6过表达，对所有患者可用抗IL-6抑制剂司妥昔单抗（siltuximab）或托珠单抗（tocilizumab）治疗，约1/3患者对该肿瘤有反应；对于无反应患者可应用类固醇、化疗药物、其他单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）、免疫抑制剂如沙利度胺（thalidomide）、免疫调节剂和静脉内注射Ig，上述药物可单独或联合使用，能减轻或消除症状，最近研究肿瘤显示iMCD患者淋巴结内磷酸化S6+和磷酸化4EBP1+细胞数增多，可使用mTOR抑制剂治疗

②iMCD-TAFRO的临床经过比iMCD-NOS侵袭性更高，预后也更差；此外，iMCD患者发生造血淋巴组织肿瘤和实体肿瘤的危险性增高

 五、KSHV/HHV8相关多中心Castleman病

（KSHV/HHV8-associated multicentric Castleman disease，KSHV/HHV8-MCD）

1.概述

①KSHV/HHV8-MCD是⼀种以特有的KSHV/HHV8感染的浆母细胞，而形态学相似于iMCD和由于促炎性高细胞因子血症的系统性炎性症状为特征的淋巴组织增生性病变

②⼤多数（80%）KSHV/HHV8-MCD患者HIV呈阳性，在HIV+患者中，中位年龄40~50岁，男女之比为8：1，HIV-患者年龄大，中位年龄60岁，男女之比为2.4：1，病变最常累及腋窝、腹腔、盆腔、纵隔和颈淋巴结以及脾脏，也可累及其他脏器和骨髓

2.临床表现

①患者大多有发热和其他全身症状（疲乏、体重减轻和肌肉疼痛），弥漫性淋巴结肿大、肝脾肿大、

水肿、体腔积液以及累及部位相关症状，还可表现为自身溶血性贫血或嗜血性淋巴组织细胞增生症

②实验室异常包括C反应蛋白增高、贫血和低球蛋白血症、细胞因子（尤其huIL-6，IL-10，和KSHV/

HHV8相关vIL-6-升高）

③⼤多数患者同时存在Kaposi肉瘤，10-20%患者同时或相继诊断为KSHV/HHV8相关的淋巴瘤；有些患者，尤其与高KSHV/HHV8病毒载量和高细胞因子血症，即使经过治疗后，仍可有频发性系统性炎性综合征发作

3.光镜

淋巴结和脾脏白髓的组织学特点相似于iMCD，大多为浆细胞性或混合性生长方式，但KSHV/HHV8-MCD含有数量不⼀的浆母细胞，主要位于套区，也可见于滤泡内和滤泡周围。这些细胞中-大，胞浆嗜双色性，有1~2个核仁，浆母细胞可以个别散在分布，偶尔形成小簇或大片聚集（过去称为微淋巴瘤），病变内常存在Kaposi肉瘤灶

图8：病变可见残留生发中心，周围套区淋巴细胞增生，部分淋巴窦存在，副皮质区增生，可见不成熟浆细胞及血管增生，局灶可见Kaposi肉瘤

4.免疫组化

LANA+，vIL-6+/-，MUM1+，Blimp1+，cIgMλ+（不表达kappa），CD138-，CD20-/+，EBER-

遗传学：Ig为多克隆性或单克隆性

图9：免疫组化显示滤泡周围的浆母细胞可表达LANA，vIL-6

图10：免疫组化LANA（褐色）显示滤泡和滤泡周围均阳性，免疫组化显示Lambda（胞浆红色）表达而kappa（胞浆红色）几乎不表达在LANA阳性细胞。

5.预后

KSHV/HHV8-MCD是⼀种不断复发和缓解的疾病，发作时出现全身症状，细胞因子水平高，KSHV/HHV8病毒载量增高和淋巴结病，患者发生淋巴瘤的危险性增高，，且可有其他KSHV/HHV8相关疾病；在过去，患者总生存率≤2年，近年来应用新的治疗方案，尤其利妥昔单抗（对同时存在Kaposi肉瘤患者加用脂质体阿霉素）有较好疗效，HIV阳性患者应用抗逆转录病毒治疗（AKT）生存期明显改善；这些新的治疗方案还可减少发生淋巴瘤的危险

 六、起自KSHV/HHV8+MCD的浆母细胞淋巴瘤

（Plasmablastic lymphoma in KSHV/HHV8+MCD，PBL in KSHV/HHV8+MCD）

KSHV/HHV8-MCD的淋巴结中当滤泡和滤泡周浆母细胞弥漫成片增生，免疫组化显示浆母细胞IgM/λ+，LANA1+和IL6+，遗传学显示Ig克隆性重排，此时应诊断为起自KSHV/HHV8+MCD的PBL（浆母细胞淋巴瘤）

图11：浆母细胞弥漫成片增生，高倍镜下细胞可见明显核仁，胞浆嗜双色性，可见核分裂象，免疫组化显示Lambda强阳

 七、起自CD的滤泡树突细胞肉瘤（Follicular dendritic cell sarcoma in CD，FDCS in CD）

约10~20%FDCS起自CD，大多起自HV-CD，仅少数起自PC-CD，HV-CD中的滤泡和滤泡间的滤泡树突细胞常明显增生和不典型增生，偶尔可进展为FDCS，免疫组化显示CD21+，CD23+，CD35+

图12：病变可见明显的滤泡树突细胞增生，高倍镜下细胞呈梭形或多边形，免疫组化显示CD21强阳性

 八、IL-6综合征

1.概述

许多炎症性和淋巴组织增生性疾病的临床表现和实验室异常相似于MCD。研究表明这些临床病理相似性强烈提示与IL-6过度表达所介导的这一共同机制相关，可称为IL-6综合征，而其特征性病理改变称为IL-6淋巴结病

2.分类

1.原发性（MCD）

①非KSHV/HHV8相关

②KSHV/HHV8相关

2.继发性

①自身免疫病（类风湿性关节炎、Sjögren综合征、系统性红斑狼疮等）

②HIV感染

③Kaposi肉瘤

④浆细胞肿瘤，尤其POEMS综合征

⑤恶性淋巴瘤，尤其HL

⑥其他（原发性免疫缺陷、肾小球病、皮肤病等）

IL6综合征中KSHV/HHV8感染

表2：IL-6综合征中KSHV/HHV8相关病毒感染比例

图13：IL-6具有多种生物学活性的多效炎症细胞因子，可以诱导各种细胞（T细胞、B细胞、神经细胞、髓细胞、白血病细胞）的分化

3.IL-6介导的信号转导

①IL-6与其膜结合受体（mIL-6R）互相作用后，与两个gp130分子结合，形成信号复合体

②在不表达内源性IL-6R的细胞，IL-6也可通过反信号机制与可溶性受体（sIL-6R）的可溶形式结合，起始gp130介导的信号传导

图14：IL-6介导的信号转导

4.IL-6和癌症：IL-6参与肿瘤的发生

①通过活化信号通路直接刺激肿瘤细胞增殖

②通过诱导抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Mcl-1）的表达促进细胞生存，或通过上调mdr1基因表达导致对化疗药物的耐受性

③间接影响肿瘤微环境（如诱导VEGF自分泌或旁分泌）

④影响宿主，并且在癌症相关的疾病中发挥重要作用（恶病质、骨质吸收、抑郁症、疲劳、贫血）

5.IL-6在正常造血中的作用：IL-6调节免疫细胞的正常生长和分化

图15：IL-6调节免疫细胞的正常生长和分化

6.IL-6在造血系统恶性肿瘤中的作用：IL-6过表达参与多种淋巴造血系统恶性肿瘤的发生

①多发性骨髓瘤

②B细胞慢性淋巴细胞性白血病

③非霍奇金淋巴瘤

7.IL-6在Castleman病中的作用

①根据受累淋巴结的组织病理形态，Castleman病是⼀种少见的不典型淋巴组织增生性疾病

②IL-6升高与Castleman病的发病相关

●生发中心B细胞导致IL-6表达失调，与Castleman病患者的临床综合征以及生化异常有关

●vIL-6过表达也与Castleman病的发病相关

8.IL-6在实体肿瘤中的作用：IL-6过表达参与多种实体肿瘤的发生

（1）肾细胞癌（RCC）

①24例RCC患者中，，术前IL-6血清水平在预后差（<1年的患者中显著升高（P＜0.01）

②在RCC中，P53突变可能与IL-6过表达相关

（2）前列腺癌

①血清IL-6水平在对激素治疗不敏感的前列腺癌（HRPC）中显著高于正常者（P＜0.05）

②血清IL-6水平在转移性前列腺癌中高于原发者（P＜0.001）

③IL-6R/JAK/STAT3通路活化与对内分泌治疗敏感者转变为HRPC有关

（3）乳腺癌

在乳腺癌中，血清IL-6水平升高提示预后不良，且与转移相关

（4）胰腺癌

IL-6的产生和活化参与Ras介导的胰腺癌的生长和进展

（5）卵巢癌

①卵巢癌患者血清、腹水、囊液中可检测到IL-6水平升高

②治疗前，血清IL-6水平升高血与无复发生存及总生存差相关

9.IL-6在恶性肿瘤中的作用

图16：IL-6对肿瘤的作用及宿主的影响

10.IL-6抑制剂应用于CD和其他过表达IL-6疾病的治疗

①Yoshizaki K等（1989）⾸先提出IL-6在CD中的作用，Beck JT等（1994）应用抗IL-6单抗治疗CD，全身症状缓解

②IL-6抑制剂司妥昔单抗（siltuximab）和托珠单抗（tocilizumab），两者是针对人IL-6的嵌合性IgG1κ单克隆抗体，具有高亲和力，能特异性结合IL-6受体，阻断IL-6信号传导，从而发挥治疗用

③作为单药或联合其他药物治疗还可治疗以下疾病：

• 血液恶性肿瘤（如：多发性骨髓瘤、B细胞恶性淋巴瘤）

• 实体肿瘤（如：RCC、前列腺癌、卵巢癌、K-ras突变的肿瘤）

• 癌症的炎性贫血（IAC）

图17：IL-6在人体的多效性（一种具有多效性活性的细胞因子）

11.Siltuximab对多信号通路的抑制

①IL-6/IL-6R（gp80）复合物结合2个gp130分子

②通过gp130细胞内结构域的磷酸化启动多个信号通路

③Siltuximab IL-6与IL-6R（gp80）结合，从而阻断下游信号传导

图18：Siltuximab对IL-6信号通路的抑制作用