Front Endocrinol：丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑治疗Graves病对血管粥样硬化标志物的不同影响

背景：甲状腺功能亢进症是一种体内促甲状腺激素(TSH)水平低和甲状腺激素水平高的疾病；Graves病是导致这种疾病的最常见的原因。甲状腺功能亢进症会导致高水平的身体新陈代谢，经常会引发心力衰竭等并发症。最近的研究发现甲状腺功能亢进与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)有潜在的相关性。游离T4(FT4)与ASCVD相关，与其他心血管风险无关，如血脂异常、肥胖和心房颤动。鉴于ASCVD是全球最主要的死亡原因，其早期发现值得研究，尤其是在甲亢患者中。

   Graves病ASCVD的发病机制与自身免疫性疾病的炎症效应有关，也与过量甲状腺激素的作用有关。这种情况会导致血管动脉粥样硬化。血管动脉粥样硬化可以通过黏附分子如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素-以及动脉硬度和厚度来测量，分别通过脉搏波速度(PWV)和颈动脉内膜中层厚度(CIMT)来测量。黏附分子是内皮激活的重要蛋白质，因为它们介导单核细胞和巨噬细胞在内皮细胞的黏附和迁移，表明血管对炎症的反应。同时，PWV和cIMT测量显示血管壁的结构和功能的改变。丙基硫氧嘧啶(PTU)和他巴唑除了具有抗甲状腺作用外，在预防Graves病动脉粥样硬化形成方面可能有不同的作用。

目的：探讨抗甲状腺药物对甲亢患者血管粥样硬化标志物的影响。

方法：本研究为随机单盲临床试验，于2019年6月至2020年7月在印度尼西亚雅加达综合医院进行，共36例Graves病患者。Graves病由甲状腺功能亢进合并弥漫性甲状腺肿的临床表现进行确诊，并行促甲状腺激素(TSH)、游离T4(FT4)和TSH受体抗体(TRAb)检测确诊。参与者随机分配到PTU或他巴唑治疗组，并随访3个月。以黏附分子[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素]、颈动脉硬度[脉搏波速度(PWV)]和厚度[颈动脉内膜中层厚度(CIMT)]代表动脉粥样硬化的标志物。

结果：研究结束时，24名参与者达到甲状腺功能正常(PTU组13人，他巴唑组11人)。随访3个月后，PTU组ICAM-1[治疗前：204.1(61.3vs.141.6)ng/ml；p=0.001]、VCAM-1[837vs.510vs.510(402-630)ng/ml；p<0.001]和E-选择素[32.1vs.28.2(21.636.8)ng/ml；p=0.045]均有明显改善。在他巴唑组，仅观察到血管细胞黏附分子-1的改善[725vs.472(367-590)；p=0.001]。同时，我们发现两组的PWV和CIMT均无明显变化。

表1 抗甲状腺治疗3个月后血管粥样硬化标志物的变化。

表2 PTU组和他巴唑组抗甲状腺治疗3个月后血管粥样硬化标志物的变化。

图1 黏附分子的变化：(A)ICAM-1；(B)VCAM-1；(C)E-选择素。经过3个月的抗甲状腺药物治疗。细胞间黏附分子1；VCAM-1血管细胞黏附分子-1。使用一般线性模型检验对比较进行评估。

图2 PWV改变：(A)左PWV；(B)右PWV；及(C)左CIMT；(D)右CIMT。经过3个月的抗甲状腺药物治疗。脉搏波速度(PWV)、颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。使用一般线性模型检验对比较进行评估。

图3 PTU和甲巯咪唑在Graves病动脉粥样硬化病理生理学中的作用机制。AKT，蛋白激酶B;NF-kB，核因子kappa B;IKK, IKb激酶;PI-3K,磷酸肌醇3-kinase;PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物;丙基硫氧嘧啶PTU;ROS，活性氧;细胞间粘附molecule-1;VCAM-1，血管细胞粘附分子-1。甲状腺激素诱导PI-3K/AKT/IKK/NF-kB通路的激活，进而增加黏附分子- icam -1、VCAM-1和e -选择素的表达。此外，甲状腺激素还可增加ROS，通过IKK增强NF-kB的激活。而PTU可以通过诱导PTEN的表达来阻断PI-3K/AKT/IKK/NF-kB通路，PTEN是一种可以阻断PI-3K/AKT通路的抑癌基因，导致黏附分子表达减少。

结论：抗甲状腺药物治疗能改善Graves病患者的黏附分子，但他巴唑的影响较小，而PWV和cIMT无明显变化。与他巴唑相比，PTU在改善黏附分子方面可能有更好的作用。

原文出处：

Wisnu W,  Alwi I,  Nafrialdi N,et al.The Differential Effects of Propylthiouracil and Methimazole as Graves' Disease Treatment on Vascular Atherosclerosis Markers: A Randomized Clinical Trial.Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12