过度肥胖导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，是糖尿病（DM）相关疾病的主要危险因素，统称为代谢综合征（MS）。一般认为，高胰岛素血症是由于在葡萄糖代谢中对胰岛素作用产生抵抗，导致血糖升高，进而刺激胰岛β细胞释放胰岛素，以避免更严重的高血糖。
然而，也有人提出高胰岛素血症可能是胰岛素抵抗的原因，而不是其结果，因为基础胰岛素水平升高往往会使胰岛素靶细胞对胰岛素刺激脱敏。因此，高胰岛素水平和胰岛素抵抗之间“鸡与蛋”的关系一直是专家们争论的焦点。
虽然，胰岛素分泌通常被认为是一个主要受血糖控制的过程，但游离脂肪酸(FFA)也能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。因此，脂肪组织溶脂导致的FFA水平升高也有可能构成肥胖症中启动空腹高胰岛素血症的代谢紊乱。
然而，瑞典哥德堡大学团队最近发表在《柳叶刀》子刊Ebiomedicine杂志上的研究就对既往的观点挑战了现有的主流认识——研究认为，高胰岛素血症可能先于胰岛素抵抗发生。该研究更好地阐明了肥胖症引发高胰岛素血症和胰岛素抵抗的机制。
研究人员指出，人们普遍认为，在肥胖症中，FFA会引起胰岛素抵抗和高血糖，从而促使高胰岛素血症。然而，在正常血糖的受试者中也可观察到高胰岛素血症，因此应重新评估上述范式。
为此，专家团队详细介绍了两项研究：MD-Lipolysis是一项病例对照研究，通过系统代谢分析、通过微透析测量脂肪组织溶脂和脂肪组织基因组学来调查肥胖驱动的胰岛素抵抗的机制；POEM是一项队列研究，用于验证MD-Lipolysis研究中观察到的与脂肪和胰岛素抵抗有关的循环代谢物的差异。
在MD-Lipolysis试验中，通过单位脂肪组织质量或脂肪细胞表面释放的甘油来评估的脂肪分解，发现在肥胖者和瘦削者之间的过程是接近的：每千克人体脂肪所释放的甘油数量都是大致相同的，血糖对脂肪分解的抑制作用也相似。
肥胖受试者的脂肪组织显示，介导脂肪分解、新生脂质生成、脂质储存的关键基因表达减少，但与脂肪组织增生性生长有关的基因表达增加。而在POEM研究中，空腹血糖正常、空腹胰岛素和C肽水平较高的肥胖超重受试者的FFA水平特别高。进一步验证了FFA与空腹/血糖未升高时的胰岛素分泌增加显著相关。
为此，研究人员指出，在血糖正常的肥胖受试者中，空腹时循环FFA水平升高是驱动空腹高胰岛素血症的主要代谢紊乱原因。在血糖正常的肥胖者中，FFA的升高往往导致脂肪质量增加，而不是脂肪组织胰岛素抵抗。
“我们认为，血液中FFA增加，是因为脂肪组织不再能够存储多余的能量。而这可能是糖尿病的早期征兆。” 研究的主要作者，哥德堡大学Emanuel Fryk教授提到。
综上，该研究认为高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能作为对脂肪量和FFA增加的稳态适应性反应的一部分。为此，毫无疑问，改善肥胖是预防糖尿病的最好方式。
参考文献：
Fryk E, et al. Hyperinsulinemia and insulin resistance in the obese may develop as part of a homeostatic response to elevated free fatty acids: A mechanistic case-control and a population-based cohort study. EBioMedicine. 2021 Mar 6:103264. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103264.
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