盘点：2月NEJM杂志不得不看的亮点研究
2017-02-27 MedSci MedSci原创
NEJM作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，梅斯医学小编整理了2月十分重要的热点研究，分享给大家，希望一起学习进步。【1】NEJM：Pembrolizumab作为晚期尿路上皮癌二线治疗疗效如何？ 经铂类为基础的化疗后进展的晚期尿路上皮癌患者的预后不佳以及治疗选择十分有限。近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估Pembrolizumab（高度选择性
NEJM作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，梅斯医学小编整理了2月十分重要的热点研究，分享给大家，希望一起学习进步。
经铂类为基础的化疗后进展的晚期尿路上皮癌患者的预后不佳以及治疗选择十分有限。近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估Pembrolizumab（高度选择性的人源化单克隆IgG4κ型程序性死亡1抗体[PD-1]）作为晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效。
在这项开放标签的国际3期临床试验中，研究人员将542例晚期尿路上皮癌经铂类为基础的化疗后复发或进展后患者随机分配分别接受Pembrolizumab（200毫克剂量，每3周一次）或化疗药物紫杉醇、多西紫杉醇或长春氟宁治疗。共同的主要终点为总生存率和无进展生存期，研究人员分别对所有患者和肿瘤PD-1配体（PD-L1）结合阳性评分（表达PD-L1的肿瘤和浸润免疫细胞与肿瘤细胞总数的百分比）超过10%的患者评估了这一研究终点。
在Pembrolizumab组中整体人群的中位生存期为10.3个月（95%可信区间[CI]为8-11.8），相比于化疗组的7.4个月（95%CI为6.1-8.3）（死亡风险比为0.73；95%CI为0.59-0.91；P=0.002）。在Pembrolizumab组中，肿瘤PD-L1结合阳性评分超过10%的患者整体中位生存期为8个月（95%CI为5-12.3），相比于化疗组的5.2个月（95%CI为4-7.4）（风险比为0.57；95%CI为0.37-0.88；P=0.005）。在所有患者（死亡或疾病进展的风险比为0.98；95%CI为0.81-1.19；P=0.42）和肿瘤PD-L1结合阳性评分超过10%的患者（风险比为0.89；95%CI为0.61-1.28；P=0.24）中各组的无进展生存时间没有显著的组间差异。相比于化疗组，在Pembrolizumab组患者报道的各种程度的治疗相关的不良事件（60.9% vs. 90.2%）以及3、4或5度严重治疗相关的不良事件（15% vs. 49.4%）发生率都较低。
由此可见，相比于化疗药物，Pembrolizumab作为铂类耐受的晚期尿路上皮癌的二线治疗可以显著延长患者总生存期（约3个月）并且治疗相关不良事件发生率较低。
减重手术和药物治疗糖尿病有效性研究（STAMPEDE）纳入的参与者均为2型糖尿病控制不佳的肥胖患者。STAMPEDE的5年最终研究结果显示，减重手术联合强化药物治疗相较于单纯强化药物治疗在降低高血糖风险上更有效。
2016年美国心脏病学会年会曾公布了STAMPEDE研究的5年初步结果。而本研究最终结果日前在《新英格兰医学杂志》上发表。
5年研究结果显示，接受胃旁路术或袖状胃切除术的参与者中有近1/5达到HbA1c≤6%的主要研究终点，而单纯接受强化药物治疗的参与者达到主要研究终点的比例仅为1/20。此外，减重手术可对血糖控制带来持久有益影响，即使是轻度肥胖患者（BMI介于27–34）。
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，该研究旨在评估人体体液中齐卡病毒检测到的频率和持续时间。研究人员前瞻性地评估了波多黎各一组新发齐卡病毒感染的参与者。
研究人员分析了从150名（包括55名男性）齐卡病毒感染的参与者得到的样品，在一个增强的虫媒病临床监测站点通过逆转录–聚合酶链反应检测（RT-PCR）检测了参与者尿液或血液中齐卡病毒RNA。研究人员分别在感染第1个月的每周、第2个月、第4个月和第6个月收集一次患者血清、尿液、唾液、精液和阴道分泌物。所有标本均经RT-PCR检测，采用抗齐卡病毒IgM酶联免疫吸附法检测血清。在第4周任何标本中检测到齐卡病毒RNA的参与者中，继续每两周收集一次标本直至所有标本检测呈阴性。研究人员采用参数威布尔回归模型估计的时间每种体液中齐卡病毒RNA检测呈阴性的时间，并且报道中位数和第九十五百分位数。
研究人员发现在血清齐卡病毒RNA检测呈阴性的时间中位数和第九十五百分位数时间分别为14天（95%可信区间为11至17）和54天（95%可信区间为43至64）；在尿液中分别为8天（95%可信区间为6至10）和39天（95%可信区间为31至47）；在静液中分别为34天（95%可信区间为28至41）和81天（95%可信区间为64 to 98）。少数参与者在唾液或阴道分泌物中检测出了齐卡病毒RNA。
由此可见，在这项研究中血清齐卡病毒RNA清除的时间有所延长可能提示具有齐卡病毒诊断和预防的意义。目前的性预防指南建议男性使用避孕套或齐卡病毒暴露后6个月禁欲；在本研究中95%的男性参与者，精液中齐卡病毒RNA清除大约需要3个月左右的时间。
【4】NEJM：骨髓增生异常综合征进行干细胞移植后的预后相关因素
近期，一项发表在权威杂志NEJM上的研究对1514名MDS患者在移植前获得的样本进行了靶向突变分析，这些患者在2005年至2014年期间登记在国际血液和骨髓移植研究中心。
此项研究评估了突变与移植结局的关联，包括总生存期、复发、和非复发死亡。
研究结果显示：在调整显着临床变量后，TP53突变存在于19％的患者中，并且与不存在TP53突变相比具有更短的存活期和更短的复发时间（两种比较的P <0.001）。
在没有TP53突变的40岁或以上的患者中，由于高复发风险，RAS途径突变的存在与较之不存在RAS途径突变的存活更短（P = 0.004）；由于非复发的高死亡风险，JAK2突变的存在与缺少JAK2突变相比具有存活的更短（P = 0.001）。 TP53突变的不良预后效应在接受降低强度的治疗方案和接受骨髓抑制预处理治疗方案的患者中是相似的。
相比之下，与不存在RAS途径突变相比，RAS途径突变对复发风险的不利影响仅在降低强度条件下才明显（P <0.001）。在年轻成年人中，4％的患者在Shwachman-Diamond综合征相关的SBDS基因中具有复合杂合突变，同时具有TP53突变和不良预后。p53调节剂PPM1D中的突变在治疗相关的MDS的患者中比在那些具有原发性MDS的患者中更常见（15％对3％，P <0.001）。
此项研究得出结论：基因分析显示，接受同种异体造血干细胞移植的MDS患者的分子亚组可能有助于预后分层和选择预处理方案。
镰状细胞疾病的典型症状就是镰状细胞危机的反复发作，也叫做血管阻塞危机，在这种情况下病人红细胞形状改变，凝结在一起堵塞小血管，导致疼痛和器官损伤。在新一期《New England Journal of Medicine》的编辑文章中，波士顿大学医学院（BUSM）的研究人员强调为了防止这些有害的状况，应该多管齐下联合多种药物一起治疗镰状细胞疾病。
在该杂志前一期的文章中，研究人员（Ataga等人）报道了一种靶向P-选择素的抗体，P-选择素是一种蛋白质，涉及血管阻塞危机中红细胞和其他细胞的粘附作用。他们发现和对照组相比，有45%注射这种抗体（crizanlizumab）的病人的镰状细胞危机得到减缓。
“目前治疗镰状细胞贫血的药物很有限，我们期待新的有效疗法。”论文作者、BUSM药学教授Martin Steinberg博士说道，“如果这种疗法（或者与之相似的疗法）最终被批准，将显著延长镰状细胞贫血病人的生命。”
Steinberg认为因为目前没有单一疗法可以消除镰状细胞危机，因此涉及靶向该病理过程中不同信号通路中不同靶点的药物的联合疗法也许最终能获得成功。“目前治疗镰状细胞性贫血的药物羟基脲只能帮助大部分人，但是不能帮助所有病人。我们的临床试验表明另一种和羟基脲作用机理不同的药物也有一定疗效，因此可以单独使用或者与羟基脲一起使用以防止严重的病情。”
同时，Steinberg也指出尽管镰状细胞危机减少，但是病人调查问卷检测出的主观临床获益率很低。尽管如此，Steinberg认为使用抗粘附剂的新型治疗方案很有希望最终被批准用于临床。“这是一项很重要的临床研究，临床结果很好，一旦疗效被进一步确认，将为镰状细胞性贫血病人带来重要的新治疗方案。”
【6】NEJM：两种左心室辅助装置在心衰患者中应用的比较
近期，一项发表在权威杂志NEJM上的研究比较了新型LVAD设计（小型心包离心流装置）与现有技术（市售的轴流装置）在不符合心脏移植的晚期心力衰竭患者中的效果。
研究者们进行了一项包括446名患者的多中心随机试验，这些患者以2：1的比例分配给研究装置（离心流）或对照装置（轴流式）。符合永久使用的LVAD植入标准的成年人入组参加试验。主要终点是无失能行为或器械移除故障或失效的2年生存。
此项研究结果显示：意向治疗群体包括分配给研究组装置的297个受试者和分配给对照组装置的148个受试者。研究组164例患者和对照组85例患者达到主要终点。
主要终点的分析显示研究装置相对于对照装置的非劣效性（通过Weibull模型计算的估计成功率分别为55.4％和59.1％；绝对差，3.7个百分点； 95％置信上限，12.56个百分点；非劣效性P = 0.01）。
因装置故障或装置失用而需要进行置换的患者在对照组中明显高于研究组（16.2％对8.8％），但是研究组中更多的患者发生中风（29.7％对12.1％）。生活质量和功能能力的提高在两组患者中相似。
此项研究得出结论：在此项涉及不适合心脏移植的晚期心力衰竭患者的试验中，发现小型心包内离心流LVAD在无致残性卒中生存或无器械移除故障的生存方面不劣于轴向流动LVAD。
近期，权威杂志NEJM进行了一项研究。此项研究为1998年至2003年进行的双盲安慰剂对照试验，研究者们分配了760例经过淋巴结切除术的前列腺切除术的患者，病理分期为T2期（限于前列腺但具有阳性手术边缘）或T3（组织学延伸超过前列腺囊），没有淋巴结转移，PSA水平为0.2-4.0ng / ml。
对这些受试者进行放射治疗，并切在放射治疗期间及之后每日接受抗雄激素治疗（为期24个月的比卡鲁胺，每日150mg）或予以安慰剂片。主要终点是总生存率。
此项研究结果显示：存活患者的中位随访时间为13年。比卡鲁胺组的12年总体生存率为76.3％，而安慰剂组为71.3％（死亡风险比为0.77; 95％置信区间为0.59-0.99; P = 0.04）。
通过中心评价评估的前列腺癌死亡的12年发生率在比卡鲁胺组中为5.8％，而安慰剂组为13.4％（P <0.001）。比卡鲁胺组12年转移性前列腺癌的累积发生率为14.5％，而安慰剂组为23.0％（P = 0.005）。与放射治疗相关的晚期不良事件的发生率在两组中相似。在比卡鲁胺组中69.7％的患者中发生男性乳房发育症，而在安慰剂组中为10.9％（P <0.001）。
此项研究结论为：与放射治疗+安慰剂相比，每日予以比卡鲁胺进行24个月的抗雄激素治疗及联合放射治疗的患者，其长期总生存率更高，转移性前列腺癌的发生率更低，并且因前列腺癌的死亡发生率更低。
在多中心研究中，严格血糖控制达到正常血糖水平并不能改善危重病成人或心脏手术后儿童的预后。然而针对没有接受心脏手术的危重病患儿的研究目前仍是缺乏的。
DiGeorge综合征，是最常见的微缺失综合征，影响了多个器官，包括心脏、神经系统和肾脏。它是由染色体22q11.2缺失引起的；然而肾脏缺陷的遗传驱动仍然未知。因此，近日，顶级医学期刊NEJM上针对这一临床问题发表了一篇研究文章。
研究人员在两个队列中进行了全基因组的搜索：2080例先天性肾脏结构变异和泌尿系统畸形，以及22094例对照者。研究人员对额外的586例先天性肾脏异常患者的样品进行了外显子和靶向测序，同时还用斑马鱼和小鼠进行了功能研究。
研究人员发现在先天性肾脏异常的患者22q11.2的杂合性缺失占1.1%，而在对照者中只占0.01%（比值比为81.5；P=4.5×10−14）。研究人员将DiGeorge综合征肾脏疾病患者的主要遗传驱动定位在含有九个基因的370 kb区域。在斑马鱼胚胎中，通过诱导snap29、aifm3和crkl 功能缺失可以导致肾脏缺陷；单独诱导crkl 功能缺失足以诱导缺陷。在586例先天性尿路畸形患者其中的5例患者中研究人员新发现了杂合蛋白改变的变异，包括CRKL提前终止密码子。在小鼠模型中Crkl的失活可以导致在先天性尿路畸形患者中可以观察到的类似发育缺陷。
由此可见，研究人员确定了在22q11.2位点重复的370 kb的缺失可以作为DiGeorge综合征和散发性先天性肾脏和泌尿系统异常患者肾脏缺陷的遗传驱动。在该位点的九个基因中，SNAP29、AIFM3和CRKL似乎对表型很关键，单倍剂量不足的CRKL作为主要的遗传驱动。
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