乳糜泻辅助治疗的研究前沿：从膳食管理到靶向药物

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引 言

乳糜泻是遗传易感者因摄入含麸质谷物（小麦、大麦、黑麦）而诱发的自身免疫性肠病，全球患病率约1%，北欧可达2%-3%。该病临床表现极不均一，从典型的吸收不良综合征至肠外多系统受累（神经、皮肤、骨骼、生殖）乃至完全无症状均可见。其病理核心为HLA-DQ2/DQ8介导的CD4⁺T细胞对脱酰胺醇溶蛋白肽段的异常应答，继而触发小肠黏膜绒毛萎缩、隐窝增生及炎症浸润。诊断上，血清抗组织转谷氨酰胺酶IgA（tTG-IgA）为一线筛查工具，儿童在特定条件下可免活检确诊，但成人仍依赖十二指肠组织学。终身严格无麸质饮食（GFD）是当前唯一公认的有效方案，但现实中面临诸多瓶颈——隐匿性麸质污染广泛存在、社交与心理负担沉重、营养失衡常见，约三成成人患者即使坚持饮食仍持续有症状或黏膜损伤，且难治性乳糜泻（尤其是Ⅱ型）缺乏有效手段。这些未满足需求正驱动着多种新兴药物的研发，本文系统梳理其作用机制与临床进展。

麸质免疫应答的分子基础与诊断路径

该病的发生需同时具备遗传易感（几乎全部患者携带HLA-DQ2.5或DQ8）、环境麸质暴露及未知触发因素。醇溶蛋白富含脯氨酸和谷氨酰胺，人类蛋白酶无法完全水解，产生的长链免疫原性片段经肠上皮入固有层后，被组织转谷氨酰胺酶2（TG2）脱酰胺，使其与HLA分子亲和力大增。抗原呈递细胞（尤其B细胞）将修饰肽段呈予CD4⁺T细胞，激活Th1型炎症，释放IL-2、IFN-γ等，同时B细胞分化为浆细胞产生抗TG2抗体。效应阶段，上皮内淋巴细胞（IEL）通过NKG2D识别上皮应激分子，直接杀伤上皮，导致绒毛萎缩。

诊断流程要求患者维持正常含麸质饮食。tTG-IgA为首选，若滴度≥10倍正常上限且抗内膜抗体（EMA）阳性，儿童可免活检确诊（ESPGHAN 2020），此“无活检”路径已用于多数儿科病例。成人仍须行十二指肠多点活检（至少4块）以排除其他病因（如感染、药物、CVID、热带口炎性腹泻等）。对已开始饮食但诊断不明者，HLA分型有高度阴性预测价值。约2%-4%患者合并选择性IgA缺乏，需同时测总IgA，若缺乏则改用tTG-IgG或DGP-IgG。新近基于体外麸质刺激后检测IL-2释放的T细胞功能试验具有潜力，但尚未普及。

现行治疗的局限性与并发症警戒

GFD是唯一基石治疗，要求终身规避小麦、黑麦、大麦及衍生物，标准为麸质含量≤20 ppm。但麸质广泛隐匿于加工食品、药物辅料甚至非食品中，日常防护困难，专业营养师指导是提高依从性的关键。多数患者可耐受纯净燕麦，通常在症状缓解且抗体下降后尝试引入。

疗效监测依靠症状转归和血清学应答，儿童3-6个月、成人6-12个月多见改善。若12个月后仍应答不佳，应首先严格排查隐匿麸质摄入，再考虑胰腺外分泌功能不全、小肠细菌过度生长、显微镜下结肠炎等合并症。难治性乳糜泻（RCD）定义为严格饮食12个月以上仍持续症状伴绒毛萎缩，排除其他病因；RCDⅠ型预后较好，Ⅱ型具克隆性异常IEL（胞浆CD3⁺/表面CD8⁻），经流式细胞术和TCR重排确认，有明确淋巴瘤风险，需专科管理，必要时免疫抑制剂或移植。长期随访应监测营养状况（铁、叶酸、维生素B12、维生素D、钙）、接种肺炎球菌疫苗，骨密度检查视风险而定，不常规重复活检，仅在怀疑RCD或恶性变时行内镜。

在研药物的四大策略及其临床证据

现有药物均作为GFD的辅助手段，靶向CeD免疫病理的不同环节，以下分四类概述其进展。

（一）肠腔麸质清除：酶解与物理隔离

该策略旨在麸质接触上皮前将其降解或结合。

Latiglutenase（IMGX003）：两种重组蛋白酶复合物，初期激发试验显示维持绒毛/隐窝比并减少IEL，但后续在无应答性患者中未显示症状或组织学获益，未达监管要求。

Zamaglutenase（TAK-062）：工程化内肽酶，I期可降解6g麸质，Ⅱ期却致黏膜损伤加重（VH:CrD下降），项目终止，提示过度酶解产物可能有未知毒性。

AN-PEP（黑曲霉脯氨酰内肽酶）：市售补充剂，无可靠疗效证据。

拉唑肽：曾试图通过调节紧密连接减少麸质转运，Ⅱ期有症状改善，但Ⅲ‌期失败，且机制后来受到质疑。

IMU-856：sirtuin-6激动剂促进上皮再生，I期结果显示黏膜结构轻度改善。

（二）阻断抗原加工与呈递：TG2抑制剂和HLA-肽复合物拮抗剂

TG2催化脱酰胺是T细胞应答的限速步骤。

ZED1227：口服强效选择性TG2抑制剂，Ⅱa期在每日3g麸质激发下显著减轻黏膜损伤和炎症，并阻断IFN-γ主导的转录程序。但Ⅱb期（CEC-4，397例持续症状者）中，所有组（含安慰剂）症状和组织学均改善，仅每日50mg剂量组有额外组织学增益，提示霍桑效应（入组后饮食自发收紧）干扰结果。为此后续试验采用模拟间歇性麸质暴露（SIGE，每周1.5g）和更高剂量（50/100/200mg），以贴近真实生活和增强检验效能。

DONQ52：双特异性抗体直接结合HLA-DQ2.5-麸质肽复合物，阻止TCR识别，离体显示广谱覆盖小麦、大麦和黑麦诱导的T细胞活化。I期完成，Ⅱ期即将启动。

（三）重建免疫耐受：纳米颗粒介导的调节性T细胞诱导

此方向追求持久缓解，利用肝脏和脾脏的天然致耐受环境。

Nexvax2：早期皮内肽段脱敏策略，Ⅱ期失败，且注射后引发类似麸质反应的急性症状和IL-2释放，表明T细胞激活本身可致不适。

TAK-101：麦胶蛋白包裹的纳米颗粒靶向脾脏，激发试验中减少T细胞活化和黏膜损伤。

KAN-101：肝脏靶向糖基化肽段，I期安全且抑制IL-2应答，但因经济原因终止。

TPM502：氧化铁纳米颗粒偶联麸质抗原，优先归巢至肝窦内皮。2a期数据显示，该药能降低循环麸质反应性T细胞活化，增加麸质特异性CD4⁺调节T细胞，全血IL-2和IFN-γ释放减少，且症状减轻，安全性良好，是当前耐受诱导路径中最具前景的药物之一。

VTP-1000：递送12种肽段联合雷帕霉素的自组装纳米平台，I期进行中。

（四）抗细胞因子与共刺激信号调控

IL-15是驱动IEL上皮毒性的核心因子，也是RCD的重要靶标。

AMG714（PRV-015）：抗IL-15单抗，在激发试验中减轻炎症但未阻断黏膜损伤，在无应答性CeD中未达主要终点，在RCD Ⅱ中仅改善症状未清除克隆。

CALY002：可中和IL-15顺式和反式信号的新一代抗体，Ⅱb期已完成但结果尚未公布。

FB102 / ANB033：CD122拮抗剂，阻断IL-2/IL-15受体共用β链。FB102的Ib期在组织学复合终点（VH:CrD+IEL）上显示显著保护效果，Ⅱ期已启动。

Amlitelimab：抗OX40 L单抗，抑制记忆T细胞共刺激，在特应性皮炎中获阳性结果，CeDⅡb期试验进行中。

JAK抑制剂（托法替布、利特昔替尼）：在RCDⅡ和自身免疫病事后分析中观察到抗体下降等信号，尚需专门研究。

临床试验的设计瓶颈与目标人群选择

FDA指南要求52周试验，主要终点为患者报告结局和组织学（VH:CrD）。但CeD中症状与组织学相关性弱，且霍桑效应使安慰剂亦改善，给疗效评估带来巨大挑战。目前Ⅱa期多用短程高剂量麸质激发（2-10g/d，3-8周）快速验证概念，但高剂量与真实暴露不符，故近期2b期普遍引入SIGE方案。目标人群目前锁定在持续症状伴黏膜损伤者，但急性症状发作、无症状损伤者及儿童也可能受益；RCD因罕见性需多中心研究者发起研究。儿科药物开发多依赖成人数据外推，需补充药代动力学研究。

未来展望

CeD的药物研发正从概念验证走向临床验证。ZED1227、TPM502、FB102和DONQ52为当前最具希望的候选药物，但其后续试验需克服霍桑效应，优化剂量和终点，并借助IL-2等生物标志物精准衡量早期疗效。联合疗法（如酶+免疫调节）和个体化方案（基于HLA和病程）可能进一步提高成功率。随着监管框架完善和更多数据积累，首款CeD辅助药物有望在数年内获批，为患者提供饮食之外的有力武器，切实改善生活质量和远期预后。

参考文献：

Taavela J, Elli L, Bouma G, Tye-Din JA, et al. Upcoming Treatments in Celiac Disease: From Luminal Enzymes to Oral Immune Tolerance. United European Gastroenterol J. 2026 Apr;14(3):e70222.

Murray JA, Husby S. Celiac Disease. N Engl J Med. 2026 Apr 9;394(14):1421-1429.