王军教授：残留复发性甲状腺癌

9月19日，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会在厦门盛大开幕。在CSCO大会第一天，“CSCO甲状腺癌专家委员会聚焦甲状腺癌诊治热点与难点”就成为热点专场之一，吸引了众多医生聆听。甘肃省肿瘤医院王军教授进行了“关于残留/复发性甲状腺癌”的学术报告。

超过近90%的分化型甲状腺癌患者将由有经验的外科医生在初次手术治疗后获得临床治愈的机会。尽管有这样的成功率，甲状腺癌术后残留复发仍然是临床面临的最大挑战之一，也是影响甲状腺癌患者生存率的最主要原因。由于甲状腺癌（分化型）绝大多数呈惰性生长的方式，术后残留复发的概念很难界定，其发生率也因入选患者标准、判断标准、随访时间、初治手术医生经验、手术范围不同而各异。Mazzaferri等报道甲状腺癌40年的总体复发率约35%，约2/3的患者复发时间发生在治疗后的最初两年，近2/3复发部位发生在颈部，远处转移30年的总体生存率在43%左右。其中未分化型甲状腺癌（ATCs）的全部、35％的Hurthle细胞癌和甲状腺髓样癌（MTC）、20％的滤泡状甲状腺癌（FTC），以及约5%~10％的乳头状甲状腺癌（PTC）在初次治疗后复发。

甲状腺癌是为数不多的可以通过生化诊断和（或）临床常规检查发现残留复发的肿瘤之一。 血清甲状腺球蛋白、降钙素、癌胚抗原的监测有利于我们早期发现甲状腺癌的残留与复发。结合术前病理资料、碘扫描、超声、CT影像学、细针穿刺及洗脱液检测等检查可以明确绝大多数的残留与复发病灶。

了解通常导致治疗失败的因素，对残留、复发甲状腺癌的后期治疗有不可或缺的作用。2015版ATA指南复发风险高危因素包括肿瘤外侵、不全切除、远处转移、侵袭性病理亚型、多灶等，根据指南提出的“治疗反应评估体系”的定义，治疗后的患者被分为反应良好、生化反应不全、结构反应不全及不确定反应四组，国外一项研究提示，符合ATA指南高危人群组（复发风险大于20%）复发时出现结构性不全反应患者的比例（56%~72%）相比于低危人群出现结构不全反应的比例（3%~7%）有明显差异。以结构反应不全为特征的高危人群远处复发以及疾病特异性死亡率较其他三组升高10倍左右。从肿瘤本身生物学行为来看，甲状腺癌中大约有22%会出现周围组织的侵犯，最常见的侵犯组织是喉返神经(51.6%)、气管 (46.4%)、食管(39.2%)、喉(31.4%)、颈内静脉(3.9%)，其他(3.9%)如动脉、无名静脉、椎前筋膜等。韩国一项针对就诊时患者有无临床症状与肿瘤复发的相关性研究结果显示，性别（女）、发病时有症状（颈部肿块、声嘶、吞咽困难）、淋巴结转移患者（PN1b）、包膜外侵犯以及术后刺激性Tg大于1.0是残留复发的高危因素。对于微小癌中央区转移，是否行预防性清扫业内一直有争论，国外的一项研究将中央区转移淋巴结以2 mm为界限分为微转移和宏转移，10年随访，DFS无明显差异，随访时间10年以后，淋巴结转移灶大于2 mm的患者复发风险随着时间的延长逐步增大。

通常治疗失败的原因可归类为最初的外科手术以及疾病的生物学多样性。初始的外科治疗导致的残留复发情况千差万别，从甲状腺癌肿瘤本身的生物学特点来看，侵袭性亚型及分化不良的患者有更高的包膜外侵犯发生率，也导致局部的根治性切除执行有一定困难，肿瘤本身的惰性及碘敏感性也使部分外科医生寄希望于术后的辅助治疗，从而造成肿瘤出现残留、复发。

由于患者初始治疗方式的不确定性，纳入研究标准不一致，甲状腺癌残留复发的部位也不尽相同，通常可分为中央区残留复发（甲状腺床或残余甲状腺腺体复发及中央区）、侧颈区残留复发（侧颈部淋巴结转移）、远处转移等（肺、骨等其他器官的转移）。国内的多项关于术后残留复发甲状腺癌再次手术部位分析结果显示：甲状腺残叶、中央区、术床复发的比例为26%~86.7%，颈侧区淋巴结复发为5.4%~74%。颈侧区淋巴结复发转移由高到低依次是3区（24.2%~81.8%，平均50%）、2区（15.2%~64.0%，平均39%）、4区（6.3%~68.4%，平均35%）。其他还有一些少见部位的残留复发，包括7区、带状肌胸锁乳突肌肌间、咽旁淋巴结等。，国内张浩团队分析252例术后残留复发甲状腺癌再手术原因，依次为颈侧方淋巴结转移（36%）、诊断延误补充根治（23%）、残余腺体再发病变（21.4%）、中央区淋巴结转移（10.7%）、再手术临床误诊（8.2%）。

由此可见，不规范的外科手术，是导致术后残留复发的主要原因。主要包括：（1）部分基层医院不具备超声评估及术中冰冻等基本条件，术前评估不完善导致的恶性肿瘤按良性肿瘤行部分切除手术。（2）颈侧区评估不合理，导致初次治疗计划不完善，造成颈侧淋巴结残留，该清扫的未清扫。（3）非专科医生操作，技术不熟练，对中央区解剖不熟悉，惧怕损伤喉返神经及旁腺，导致中央区转移淋巴结残留。遇到肿瘤外侵，缺乏相应的修复手段，导致术区（气、食管、血管壁多见）残留。（4）盲目强调美容忽略肿瘤的特性，腔甲手术适应证选择不当，甚至盲目选择消融方式治疗甲状腺癌导致肿瘤残留与复发。

1.外科治疗

残留复发性甲状腺癌最具性价比和最安全的治疗方式是通过首次成功的手术来避免。对于残留复发性甲状腺癌再手术的适应证争议一直不断。与初次手术治疗相比，重复的手术探查与更多的手术并发症和更少的治愈相关。但是作为目前最为有效的治疗手段，再手术仍然是主流观点，在大多数情况下，外科手术被视为一线治疗。掌握再手术的技能，不仅需要外科技术、经验，还需要对疾病的生物学行为、自然演变及解剖学、胚胎学等全面了解掌握。由有经验的外科医师施行手术并根据术中情况适当的调整术中决策，将会提高整体手术成功率。国内外多项研究显示，有经验的外科医生参与手术与手术成功率成正比。但事实上，由于残留复发患者的情况相对复杂，即使非常有经验的外科医生也不能完全避免自己在残留、复发甲状腺癌再手术中出现错误。因此对于复杂的局部晚期复发残留甲状腺癌患者，有经验的多学科团队可以提供更多的技术支持和治疗选择。针对于残留复发甲状腺癌的外科治疗，详尽的术前准备及资料分析是再手术成功的基础，评估患者既往的手术史、治疗史、内外放疗史及治疗反应，喉镜声带功能评估，影像学（超声、CT、MRI）检查，血钙监测及旁腺功能评估，复查既往的病理切片，甚至术前细针、粗针穿刺再次明确诊断、病理类型，已经施行甲状腺全切的患者术前的碘扫描，有利于进一步明确残留复发的位置，判断是否有广泛的转移及重要脏器（脑、骨）的受累。对于侵及椎前筋膜、包绕血管的晚期T4病变，则需要更多的完善术前评估，可以考虑采用术前CAD计算机辅助模拟手术或是3D打印肿瘤区域，提高对肿瘤全面的了解，有利于手术计划的实施。是再手术成功的重要保证。

关于残留复发甲状腺癌的再手术效果及手术并发症，国内李小毅等报道了125例复发持续性甲状腺癌再手术疗效分析显示，术后5年的缓解率69.6%，再手术并发症包括新发的永久性甲旁减2.4%，新发永久性喉返神经麻痹3.2%，研究认为手术次数是影响再次手术患者的预后的独立危险因素。何雨沁等人分析259例再手术甲状腺癌患者术后并发症分别为：新出现声音嘶哑（9.7%）、乳糜漏（4.2%）、新发的永久性甲旁减（3.9%）、同期气管造瘘（1.9%）、Horner氏征（1.9%）、出血（1.5%）、暂时性气管切开（1.5%）、感染（0.8%）。多项国内研究显示，再手术后严重影响患者生存质量的永久性甲旁减发生率为0.8%~2.4%，平均1.3%，与初次手术发生旁腺功能减退的比例相似，认为经过全面细致的评估及术前准备，由有经验的外科医生施行再次手术，手术风险是可控的。

针对于晚期残留复发性甲状腺癌（T4），往往表现有3个以上的周围组织结构受侵，相对预后较差。对于此类患者，在规范评估的基础上，采取个体化的治疗手段，多学科联合治疗可体现出更大的优势，治疗方案需要有效的结合根治及功能保护的理念，维持重要结构的功能，最大限度的实现局部控制，减少围手术期并发症及死亡率，从长远的随访结果来看，再手术达到R0切除的患者将获得更好的疾病无复发生存。

2.其他治疗

其他的治疗包括碘131治疗，主要的前提是肿瘤的摄碘能力。适合于小体积、临床触不到的结节，超声显示不明显但同时被碘扫描诊断的病灶，或者高危区域的小残留病灶（包裹喉返神经）以及远处转移的病灶（肺），但不幸的是，复发甲状腺癌中有近1/3的患者出现部分失分化的肿瘤特点，对这类患者的碘治疗效果将会有所影响。针对明确手术残留、切缘不净的患者以及合并不良亚型摄碘能力丧失的部分患者，外照射放疗可有效的控制术后残癌的进展。TSH抑制治疗则既能有效的缓解术后甲状腺功能低下、提高患者的生存质量，同时起到内分泌抑制治疗作用，抑制肿瘤细胞的滋生。近年来随着针对甲状腺癌分子病理学的研究进展，一系列针对DTC复发与转移、失分化、血管生成信号通路上的分子靶向药物成为研究的热点，新辅助靶向治疗显示出使晚期分化型甲状腺癌降期、降级提高切除率的可能，为为患者的下一步治疗争取宝贵时间，同时在无法手术的患者中显示出延长生存时间，改善临床症状的作用。

残留复发性甲状腺癌是甲状腺癌患者致残、致死的主要原因，必须重视治疗中面临的挑战，努力解决好残留复发性甲状腺癌再手术的适应证的问题、解决好如何从外科角度应对治疗反应体系下的残留与复发问题，并且从根源上预防及减少外科治疗导致的残留与复发，与时共进，探索多学科联合，在保留功能与根治之间寻找残留复发性甲状腺癌治疗的平衡点。