Cell Discov：中国学者揭示NAT10通过RNA乙酰化修饰调控T细胞稳态及炎症性肠病的新机制

炎症性肠病（IBD）是一种复杂的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及遗传、环境和免疫因素的相互作用。T细胞的免疫反应失衡是IBD进展的关键因素之一。近年来，表观转录组学领域的研究揭示了RNA修饰在基因调控中的重要作用，但其在IBD中的具体机制尚不清楚。N4-乙酰胞嘧啶（ac4C）是一种由N-乙酰转移酶10（NAT10）催化的RNA乙酰化修饰，已知可增强mRNA的稳定性和翻译效率，但其在IBD中的作用尚未明确。

3月4日，上海交通大学医学院、等团队在 国际权威期刊《Cell Discovery》上在线发表了题为“RNA cytidine acetyltransferase NAT10 maintains T cell pathogenicity in inflammatory bowel disease”的最新研究成果，该研究揭示了NAT10在IBD中维持T细胞致病性的重要作用，特别是通过调节ac4C修饰影响T细胞的凋亡。

1. NAT10在IBD患者中的表达模式

研究者分析了IBD患者结肠组织中T细胞的单细胞转录组数据，发现NAT10在溃疡性结肠炎（UC）患者的CD4+ T细胞中显著上调，尤其是在炎症组织中。与健康组织相比，NAT10的表达与炎症和凋亡信号通路的激活密切相关。

2. NAT10对T细胞稳态的调控  

通过条件性基因敲除（cKO）技术，研究者特异性地在T细胞中敲除NAT10基因。结果显示，NAT10的缺失导致脾脏和外周淋巴结中CD4+和CD8+ T细胞的比例和数量显著减少，同时T细胞表现出更高的激活状态和凋亡水平。这表明NAT10对于维持T细胞的稳态至关重要。

3. NAT10在T细胞介导的结肠炎中的作用

研究者将WT和NAT10 cKO小鼠的初始CD4+ T细胞移植到Rag1−/−受体小鼠中，诱导自发性结肠炎。结果显示，NAT10 cKO T细胞诱导的结肠炎较轻，且在受体小鼠中大量耗竭，提示NAT10在维持T细胞致病性中发挥关键作用。

4. NAT10通过稳定Bag3 mRNA抑制T细胞凋亡  

RNA测序和基因功能分析显示，NAT10缺失导致凋亡相关基因显著上调。研究进一步发现，NAT10能够直接结合抗凋亡因子Bag3的mRNA并增强其稳定性。在NAT10缺失的情况下，Bag3 mRNA降解加速，导致T细胞凋亡增加。

图 NAT10 在稳定 Bag3 mRNA 中的作用表征

综上所述，本研究揭示了NAT10通过调控RNA乙酰化修饰（ac4C）影响T细胞稳态和凋亡的新机制，并指出NAT10在IBD发病中的潜在作用。这些发现不仅为理解IBD的病理机制提供了新的视角，还为开发针对NAT10的治疗策略提供了理论依据。未来的研究将进一步探索NAT10在其他免疫疾病中的作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。

然而，NAT10在免疫系统中的作用仍处于探索阶段，未来的研究需要进一步揭示NAT10在其他免疫细胞类型中的功能，以及其在不同免疫疾病中的作用机制。此外，针对NAT10的潜在治疗应用也需要更多的研究来评估其安全性和有效性。总之，本研究为表观转录组学在免疫学中的应用提供了新的思路，并为IBD的治疗提供了新的靶点。

原始出处：

RNA cytidine acetyltransferase NAT10 maintains T cell pathogenicity in inflammatory bowel disease. Cell Discov. 2025 Mar 4;11(1):19. doi: 10.1038/s41421-025-00781-5. PMID: 40038243; PMCID: PMC11880361.