期中分析（二）——从方案设计开始考虑期中分析
2018-11-09 李楠 赵一鸣 临床流行病学和循证医学
在（一）中，我们提到了随便偷看的“期中分析”可能带来的假阳性风险，那您一定会好奇我们到底应该如何进行期中分析呢？经常碰到的例子是这样的，医生小A原本设计了一个临床试验，计划到研究结束的时候在进行统计分析。结果做到一半，总觉得自己考虑的不够周到，希望在中间的某一个时点先看看结果如何。这时候小A查到了“期中分析”这个说法，然后开始着手对现有的数据进行分析，打算如果得不到阳性结论，到结束后再使用期中
在（一）中，我们提到了随便偷看的“期中分析”可能带来的假阳性风险，那您一定会好奇我们到底应该如何进行期中分析呢？
经常碰到的例子是这样的，医生小A原本设计了一个临床试验，计划到研究结束的时候在进行统计分析。结果做到一半，总觉得自己考虑的不够周到，希望在中间的某一个时点先看看结果如何。这时候小A查到了“期中分析”这个说法，然后开始着手对现有的数据进行分析，打算如果得不到阳性结论，到结束后再使用期中分析的策略调整p值。
答案当然是不可以！先说说小编的看法，这样做无论是从计算方法上，还是从期中分析规范性的要求上都是有缺陷的。但是小编认为，也不是绝无补救的可能，毕竟从逻辑上看，我们对很多效应的认识本身也是在不断发展的嘛。（当然如果是严格意义上的药物临床试验还是不行的，对于如何补救的看法，仅限于研究者自主开展的具有一定探索意义的临床研究。）
一、期中分析的前世
根据小编学习和检索到的知识，其中分析（interim analysis）这个概念，最早来源于Stuart J. Pocock在1977年提出的“成组序贯检验”的统计分析方法。这个方法的提出是为了在对结论不确定的情况下，“走一步看一步”的完成假设检验，避免在前方深浅未知的情况下，一步迈得太大扯到裤裆。
检验本身的思路倒也简单：既然我们要走一步看一步，又不想因为多出来的检验次数而带来更高的假阳性风险（在上一篇中介绍过），那么我们就一点一点的使用有线的α呗。可以说成组序贯检验这一统计策略的提出，为基于成组序贯“检验”而进一步开展的成组序贯设计的试验奠定了理论基础。
二、期中分析不是随意分析
既然期中分析需要成组序贯设计，那也就意味着期中分析本身应该就是方案设计的一部分。换句话说，期中分析不是一时兴起的分析，而是早就计划好的分析。根据成组序贯设计的要求，一般意义上的期中分析大概有这三个特点：1、是正式完成临床试验/临床研究前的分析；2、严格遵循设计阶段的分析计划完成的分析；3、比较计划中提出的处理组/暴露组间的有效性、安全性或其他结局指标。
总之，计划内的做，计划外的不做，没计划的更不要想了。
原因很简单，虽然期中分析有可能提前结束一个研究、降低实际成本和不确定性带来的风险、也有利于过程管理，但是缺点也是明摆着的——消耗检验效能，导致总样本量增高。如果随意的开展期中分析，而一次次的消耗α，最终的下场是很可能是，在得到答案之前，已经从可行性上丧失了得到答案的可能性。（比如过早的浪费了α，导致最后发现仅存的α需要一个不可能完成的样本量才能满足）
由此可见，适当的设计期中分析是必要的，同时对期中分析的取舍也是件不大容易的技术活。至于如何取舍，窃听小编慢慢白话。
三、期中分析的主要目的
要解决如何取舍，首先还是要明确一下，我们在一个研究里面做期中分析要解决的首要问题是什么，可能但不仅包含如下目的：
1、监测试验的安全性
如果您对您的干预策略了解不足，尤其是担心出现安全性问题的话，那么恭喜，适当的加入期中分析非常便于在安全性刚刚显露出异常时，我们能及时发现并终止研究。这样无论是患者还是我们研究者的风险和损失都会被控制在更小的范围内。
2、尽早确认药物的有效性
在设计期中分析时，我们往往会预先设定好可以提前确定“有效”或“无效”的标准。如果符合“有效”的标准，或是从统计学已经能证明现有的效应肯定会超出预期给定的“有效”标准，那么我们完全可以提前做出一个有效的结论。相反，如果效应远低于预先设定的标准，我们也可以提前做出“无效”的推断，免去了进一步无意义的继续研究过程。
总之，如果效应比我们预期的更大、更小，我们都可能通过期中分析来提前完成研究，做出最终结论。
3、效应量、样本量的重新估计
有时候，研究设计时信息量有限，但是为了进一步获取足够的信息又要花费过高的时间或金钱成本。因此，并不是所有时候我们都愿意为了进行可靠的设计而等待进一步研究结果，比如一些迫切需要应用的药物或技术，或者本身风险很低但是效应显现有非常缓慢的干预措施。对于这些情况，似乎选择理性的等待进一步结果再行设计，这一行为本身就显得不够理智了。对此我们往往也会选择加入适当的期中分析。
当然，这些信息量的不足包括各种情况，比如对效应、安全性估计不够准确、精确，样本量不够可靠等等。基于期中分析，我们能得到准确的效应大小及变异情况，从而支持我们重新评价是否要进一步完成研究，或是重新估算样本量，以调整下一步工作实际样本。
四、如何从设计阶段入手搞定期中分析
1、必要性判断判断
评价前期证据的可靠性，当我们引用他人研究结果估计效应大小或是变异，从而推断样本量是，应进一步权衡该研究的PICO与本研究相符的程度。当然还要考虑前期研究或他人研究的研究设计类型、证据等级。因为这些都是我们设计包括样本量估算是否有把握的关键影响因素。此外，如果我们借鉴的核心参数来自不同研究（如干预、对照组结局指标是否来源相同），此时对效应大小的估计的不确定性可能更大，采用期中分析的方法控制风险似乎是个明智的选择。不过，当我们反复尝试估算样本量，或或是基于不同研究的数据估算样本量的结果均相似的时候，意味着可能的效应大小不会太离谱，可以不用期中分析。
2、做好期中分析计划
（1）明确期中分析的次数、启动时点。如：共3次，样本量收集完成25%、50%、75%时。
（2）选择控制Ⅰ类错误的方法，调整样本量。常用的方法有Pocock法、O’Brien-Fleming法、Peto法、Lan-DeMets α消耗函数法
（3）设立研究停止规则。包括有效停止规则、无效停止规则、安全性停止规则等。
3、根据研究质控的等级选择是否设置“独立数据监测委员会”
对于质控要求较高的研究，可以选择设置“独立数据监测委员会”（IDMC： Independent Data Monitoring Committee）。这是一个由申办者、PI发起组建，包括临床、统计、方法学、伦理等领域专家，独立于研究者、PI、申办者，非利益相关方的组织。IDMC不直接参与研究工作，但负责按计划组织、实施期中分析相关工作。
对于规模较小的非药物上市相关研究（一般临床研究者主导的研究均属此类）可不设IDMC，仅由独立的临床专家级统计人员完成相应工作即可。
4、实施的组织工作
期中分析应该由IDMC或是研究指定的统计分析人员自主、独立地按前期计划完成。整个期中分析过程、具体结果等均不告知研究者（召开公开会议除外）。仅在需终止研究、修正方案时告知PI，并启动计划内相应动作。
五、临时发现问题如何补救
回到开始之初的那个例子。对于设计时信息不足，但是又因为经验不足没有在设计阶段引入期中分析的研究，真的没机会再开展期中分析了么？说实话，就硬逼着研究者在明知存在风险的情况下继续错下去，这件事本身就是不合逻辑的。为此，小编倒是提出了一个可能的解决方案，经过小范围讨论后能够得到一些方法学专家的谅解，仅在此抛出来供大家参考和批判。
1、加入期中分析，这一行为本身属于方案变更。因此进行方案变更，应首先征得伦理委员会的许可。通过提交方案变更申请，在伦理委员会批准变更后在进行下一步工作。
2、伦理许可后，如果该方案前期曾在临床研究注册平台上进行过注册，则应在注册平台上也变更方案，将原设计方案变更为含有期中分析的新方案。
3、变更的新方案要慎重设计，一定要请统计学专家参与。毕竟我们错了一次，要是一错再错就不是改正这么简单了，这一研究的基本信誉就会丧失殆尽。
4、严格按新方案的路线开展期中分析和后续的研究。
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#方案设计#
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好文，值得点赞！认真学习了，把经验应用于实践，为患者解除病痛。
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