【Leukemia】重组干扰素-α及其治疗真性红细胞增多症的新进展

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

真性红细胞增多症（PV）是一种属于骨髓增殖性肿瘤家族的血液系统恶性肿瘤，通常以红细胞增多为特征，常伴有白细胞增多和血小板增多。其临床表现包括血栓（常发生在非典型部位）、出血以及转化为骨髓纤维化和急性髓系白血病（较少见，<5%，称为急变期）的风险。

PV的治疗建议包括控制血管危险因素、对所有患者进行治疗性静脉放血和低剂量阿司匹林治疗。目前，对于血栓风险较高的患者（年龄超过60岁和/或有血栓病史），可提供降细胞治疗；羟基脲或干扰素仍然是首选的一线用降细胞治疗，JAK1和JAK2抑制剂芦可替尼已获批用于对羟基脲耐药或不耐受的患者。

在过去35年中，单臂研究证实了重组干扰素-α治疗PV的疗效和安全性。在部分患者中，2-5年的疾病修饰治疗可缓解症状、缩小脾脏肿大、使异常血常规和骨髓形态正常化，并维持JAK2V617F分子缓解。PROUD-CONTI研究显示重组干扰素-α（rIFN-α）优于羟基脲（HU），并促使欧洲药品管理局于2019年批准罗培干扰素α-2b(ropeginterferon alpha-2b，ropegIFN)用于ELN定义的高危PV患者。2021年，美国FDA给予无限制批准（孕妇除外）。Low-PV随机试验确立了罗培干扰素在ELN定义的低危患者中优于单纯静脉放血(PHLEB-O)。然而在世界范围内，HU仍然是最常用的降细胞药物；部分血液学家仍支持维持性PHLEB-O。美国NCCN批准罗培干扰素作为ELN定义的低危和高危疾病的II-A级推荐；ELN建议，如果低危患者在静脉放血后若出现某些问题（包括更多症状、进行性脾肿大、显著白细胞增多、血小板增多或血细胞比容控制不佳），可使用rIFN-α。这些问题很重要，因为即使是低危患者的血栓风险也增加，估计为普通人群的2-3倍。此外，随着PV进展，发生骨髓纤维化是发病率的主要原因，而PHLEB-O可能加剧这一情况。

《Leukemia》近日发表综述，回顾了rIFN-α治疗PV的最新进展，并讨论了支持对所有低危和高危PV患者（除非存在使用禁忌）进行初始rIFN-α治疗的证据。

引言

随着欧洲药品管理局对罗培干扰素（一种新型重组干扰素α-2b）用于治疗特定PV患者的限制性批准，以及美国FDA对其的无限制批准（孕妇除外），可能会导致其使用增加。聚乙二醇干扰素α-2a最近也已获得EMA批准，无任何限制地用于所有符合条件的成人PV和ET患者。rIFN-α是唯一用于治疗PV的、能特异性降低JAK2V617F突变‌变异等位基因频率‌（VAF）的药物，这是通过rIFN-α对恶性克隆的选择性作用实现的。这种生物学现象可能会转化为重要结果：少数患者因“深度”或“完全”分子反应而获得长期分子缓解，可能带来无病生存期和总生存期的改善，以及更长的无需治疗期。尽管如此，在美国和欧洲，HU仍然是最常用的药物，尽管其具有非选择性细胞毒性，并且如果使用数十年，存在潜在的白血病诱导风险。此外，即使在经济因素不影响治疗选择的情况下，PHLEB-O也常被推荐为首选治疗方法。

大多数治疗PV的医生根据ELN和NCCN指南对患者进行分类，这些指南根据年龄和血栓风险将患者分为低危和高危组。低危患者是年龄小于60岁且无血栓史的患者；高危患者是年龄大于60岁和/或有血栓史的患者。这种风险分类存在重大问题，因为年龄<60岁的患者的血栓风险也是普通人群的3倍。此外，血栓风险在PV病程中持续存在，尽管比率降低。这种分类忽略了大多数PV患者在疾病发作时就有全身症状。反复静脉放血加重铁缺乏，这也会加重症状负担，包括记忆丧失和心力衰竭。血小板增多会增加铁缺乏的血栓风险。白细胞增多通常在PV诊断时就存在，可能是额外的血栓危险因素。ELN专家委员会认识到近期LOW-PV研究的重要性，该研究将低危患者随机分配接受罗培干扰素+静脉放血或PHLEB-O作为初始治疗以维持血细胞比容≤45%。仅一年后，罗培干扰素的优越性就非常显著。因此，该ELN小组最近修改了其建议，考虑对低危患者使用rIFN-α。同样，NCCN也修改了其治疗低危PV患者的建议，允许将rIFN-α作为II-B级推荐。对于高危患者，NCCN和ELN的建议均包括rIFN-α。

基于近年来发表的关于rIFN-α在PV中安全性和有效性的随机研究结果，作者详细阐述其建议：从疾病早期（希望是诊断时）开始用rIFN-α治疗所有PV患者，除非存在禁忌症。相信这将降低初始血栓风险以及后期发生PP-MF的风险，部分PV患者可能获得正常的预期寿命。

为了临床视角，作者首先回顾干扰素的一些基本问题。

什么是干扰素，它们如何发挥作用？

干扰素是由许多参与免疫调节的细胞释放的细胞因子（信号分子）。临床上有3种类型的干扰素。1型干扰素包括α和β亚型（也称病毒干扰素），2型为“免疫干扰素”，3型干扰素(γ1、2、3)。3型干扰素具有与1型相似的活性。在干扰素中，1型IFN-α是血液系统恶性肿瘤中使用的主要干扰素，因为它具有广泛的免疫调节、抗增殖和抗克隆效应。这些有益效应的机制将在下面讨论。

I型干扰素信号传导的分子机制

I型干扰素通过与异二聚体IFNAR1/IFNAR2受体复合物结合发挥作用，该复合物激活JAK1和TYK2，并在较小程度上激活JAK2，启动STAT1和STAT2的磷酸化（图1）。它们形成STAT1同源二聚体（驱动早期促炎转录）或ISGF3复合物，后者易位到细胞核并启动干扰素刺激基因的广泛转录程序(ISG)。ISG反应通过负反馈机制（包括SOCS1、SOCS3和USP18）进行动态调节，这些机制调节信号传导的持续时间和强度。这些调节层塑造了干扰素在PV中临床活性的核心造血、免疫和抗肿瘤效应。

IFN-α的抗肿瘤和免疫调节作用

IFN-α的抗肿瘤作用是多方面的，其关键机制包括激活细胞毒性T细胞和NK细胞，上调HLA I类表达以改善恶性克隆的免疫识别，逆转PV和相关MPN中记录到的受损肿瘤监视通路，以及调节恶性微环境内的炎症信号级联。这些效应共同增强了免疫介导的肿瘤造血细胞清除。

对造血干细胞和祖细胞的影响

IFN-α的一个定义性特征为其对JAK2V617F突变HSC的直接活性。干扰素-α驱动静止的突变HSC进入活跃的细胞周期，并耗竭恶性干细胞池，有助于在长期临床研究中观察到的突变等位基因负荷的进行性降低。

对巨核细胞生成和红细胞生成的影响

在体外，I型干扰素抑制红系祖细胞生长、红系爆式形成单位、巨核细胞增殖和分化以及促血小板生成素受体信号传导。它们还诱导巨核细胞的形态和生化变化，有助于其对血小板和红细胞生成的临床效应。

对JAK2之外其他突变的潜在影响

尽管干扰素-α可诱导PV和相关MPN患者JAK2V617F VAF的显著降低，在某些情况下甚至接近完全分子缓解，但其对TET2、DNMT3A和ASXL1等非驱动突变的效应不太一致。

然而，来自PROUD-PV/CONTINUATION-PV项目的事后分子分析令人信服地证明，长期罗培干扰素α-2b治疗不仅降低JAK2V617F VAF，也降低PV患者的TET2突变VAF。重要的是，该研究还显示，无论TET2突变状态如何，罗培干扰素α-2b都能诱导高的血液学和分子反应。在同一研究中，携带ASXL1和DNMT3A的PV患者也显示出有意义的罗培干扰素反应，这些非驱动突变的等位基因负荷降低。

在Quintas-Cardama等人的研究中，达到完全分子缓解（JAK2V617F检测不到）的PV和ET患者也表现出伴随的非驱动突变被清除。这些发现表明，rIFN-α可能发挥超越JAK2突变克隆的更广泛的克隆调节作用。相比之下，先前的红系祖细胞克隆分析研究发现，聚乙二醇干扰素-α2治疗不影响TET2突变细胞。此外，使用聚乙二醇干扰素-α2a在PV、ET和早期MF中的综合NGS研究表明，TET2、ASXL1和DNMT3A中的共存突变在干扰素治疗期间经常持续存在，并且与较低的JAK2V617F分子反应率、实现完全分子缓解的可能性降低以及潜在的治疗耐药性相关。值得注意的是，DNMT3A突变克隆可能在干扰素治疗期间出现甚至扩增，特别是在未能达到完整临床组织学反应的患者中，尽管DNMT3A突变对干扰素-α2治疗反应的负面影响并未被一致记录。

综上所述，这些发现表明，虽然罗培干扰素α-2b在一部分患者中降低了TET2 VAF，但目前的证据不支持干扰素-α对根除附加突变（特别是ASXL1或DNMT3A）具有普遍化效应。需要纳入系列NGS和克隆追踪的前瞻性分子研究来确定干扰素是否能在JAK2突变克隆之外有意义地改变更广泛的基因组格局。

干扰素-α和JAK抑制剂对造血干细胞效应的区别

最近的机制研究阐明了干扰素-α和JAK抑制剂对JAK2V617F突变HSC效应的关键差异。本质上，它们具有不同的细胞靶点和差异性的信号通路激活。如上所述，IFN-α在突变HSC中诱导强大的STAT1磷酸化，以及STAT2和IRF9信号复合物的激活(ISGF3)，导致干扰素刺激基因表达。这种IFN诱导的STAT1激活机制不被芦可替尼抑制，后者主要阻断STAT5，从而减少细胞因子驱动的骨髓增殖，但未能抑制HSC中的相同通路，使疾病起始克隆基本不受影响。MPN患者接受芦可替尼治疗期间干细胞和祖细胞动力学的数学模型研究证实，芦可替尼抑制髓系祖细胞群，对干细胞池没有影响。相比之下，如前所述，IFN-α对静止的HSC有直接作用，驱动它们进入活跃周期，从而使它们暴露于氧化应激、DNA损伤，并最终导致干细胞耗竭。重要的是，芦可替尼不能阻断IFN-α在JAK2V617F小鼠HSC中诱导的ROS生成和DNA损伤，这为rIFN-α和JAK1-2抑制剂的联合策略提供了生物学基础，因为它们具有不同的细胞靶点和机制。这些发现支持rIFN-α能够独特地靶向疾病传播干细胞区室，而JAK抑制剂主要管理症状和细胞因子介导的炎症，而不靶向恶性HSC储库。表1总结了IFN-α、芦可替尼和HU在靶向JAK2V617F突变干细胞、耗竭干细胞池、潜在影响非驱动突变、减轻炎症以及总体疾病修饰方面的主要差异。

干扰素的聚乙二醇化

术语“聚乙二醇化”是指将干扰素与PEG（一种无毒性、非免疫原性聚合物）缀合。通常来说，聚乙二醇化会改变生化分子的物理和化学性质，从而改善药物的药代动力学行为并降低毒性，导致稳定性、溶解性提高，免疫原性、蛋白水解和肾脏排泄减少。聚乙二醇化的rIFN-α更稳定，允许更长的给药间隔，因此比非聚乙二醇化形式更方便使用。

目前，临床实践中有两种类型的聚乙二醇化rIFN-α可用：Pegasys和Besremi。PegIFNα-2a由几种干扰素亚型组成，每周给药一次。罗培干扰素α-2b是单聚乙二醇化的，仅由一种干扰素亚型通过附加的脯氨酸连接而成。它在临床上具有吸引力，因为每14或28天给药一次。除了给药时间差异外，尚未报告两种类型之间的实质性差异。

rIFN-α在真性红细胞增多症中的毒性

当正确使用时，rIFN-α的毒性频率可能不高于HU，大约在10-20%。事实上，考虑到一项德国研究的结果，rIFN-α的毒性可能远低于HU，该研究显示长期HU治疗与多发性副作用相关，导致一半患者停药。rIFN-α的毒性可分为5个亚组：(1) 病毒样、(2) 肝脏、(3) 内分泌、(4) 自身免疫、(5) 神经和精神。

PegIFN和罗培干扰素从未在副作用方面进行过头对头比较。如果出现病毒样症状，作者倾向于继续使用相同剂量的rIFN-α，或暂时中断用药以使症状消退，并用扑热息痛支持患者。rIFN-α治疗期间可能出现肝功能异常，特别是ALAT水平升高。这些升高通常是短暂的、可逆的且临床上无意义。作者允许ALAT/AST升高2倍，胆红素值升高2倍；这并不妨碍继续治疗，但应至少每月密切监测，以确保ALAT水平不继续升高。在某些患者中，可能需要停用rIFN-α，直到肝功能异常恢复正常。在最终决定患者不能耐受rIFN-α之前，建议重新使用rIFN-α。部分患者在使用rIFN-α期间出现肝功能异常的原因尚不清楚，但考虑到CHIP-JAK2V617F与肝病风险增加16倍相关，推测JAK2V617F诱导的肝病是否起作用是很有趣的。继发性甲状腺功能减退不被视为禁忌症，因为甲状腺激素替代很容易，但甲状腺功能亢进被认为是继续治疗的禁忌症。较罕见的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的出现需要与风湿病顾问讨论。显著的神经系统疾病需要在使用rIFN-α之前仔细考虑和神经科咨询。另一方面，许多初诊时抑郁的患者可能有疾病引起的症状，并且可能从rIFN-α治疗中获益。显然，需要精神科咨询。根据经验，大多数患者在包括rIFN-α在内的整体治疗开始后抑郁症状减轻。关于rIFN-α治疗期间的毒性问题已在之前的多篇综合综述中详细描述。

真性红细胞增多症中重组干扰素-α的实际剂量

rIFN-α治疗PV中一个重要且经常被低估的方面是给药策略，建议使用低初始剂量（例如，ropeginterferon 50–100 μg；Pegasys 每周 45 μg），个体患者缓慢提高剂量。持久的血液学和分子反应通常维持在每周45-90μg，许多患者在深度缓解后可以延长至每2-4周给药一次。个体化的“从低剂量开始，缓慢进行”方法可最大限度地减少毒性和停药，同时最大限度地发挥干扰素治疗的长期疾病修饰获益。然而，正在进行的研究成功地使用了更高的罗培干扰素初始剂量，并逐步增加剂量。该方案的基本原理包括：更高的初始剂量和更快的剂量递增可能导致更早的完全血液学缓解和JAK2V617F VAF的降低，从而降低血栓栓塞事件的风险（该风险在PV诊断前和诊断后最初几个月最高；这种增加的风险可能无法通过低起始剂量和缓慢增量方案充分解决，因为血细胞计数正常化的时间可能会延迟。此外，考虑到JAK2V617F突变的血栓形成潜能及其与高白细胞计数的关联，更快速地降低JAK2V617F VAF也可能是有利的。最近一篇综述全面讨论了罗培干扰素的替代剂量策略。最重要的是，治疗应根据患者情况进行个体化，目标是最大限度地提高耐受性、保持依从性，并让患者保持足够长的rIFN-α治疗时间，以实现其独特的疾病修饰获益，包括JAK2V617F降低、抑制克隆进化和潜在恢复多克隆造血。表2总结了pegIFNα-2a和罗培IFNα-2b之间的主要差异。

PV治疗的新目标

大多数类型癌症获得良好结局的先决条件是在肿瘤负荷较低时尽早诊断和治疗，相信这一概念也适用于MPN。PV治疗的传统目标是缓解症状（例如疲劳、瘙痒、盗汗和微血管功能障碍），消除或最小化血栓风险和少见的出血并发症，并降低向MF和白血病转化的风险。在此背景下，对PV患者病程的回顾性长期研究表明，与接受HU或rIFN治疗的患者相比，接受PHLEB-O的患者进展为PP-MF的速度更快，而这会伴随着克隆演化和获得附加突变。“年轻”患者比“老年”患者病程更良性的观点掩盖了年轻患者可能具有更具侵袭性的疾病表型的事实，尽管这仍有争议。因此，应在诊断时就开始使用rIFN-α治疗，诱导完全血液学和深度分子缓解，从而进入“微小残留病”状态。这与那些支持仅用PHLEB-O和阿司匹林作为低危PV患者初始治疗的“观察等待”方法形成对比，这两种策略的有害后果总结在表3中。

干扰素时代的早期干预概念

几十年来，已知rIFN-α可在PV中诱导完全血液学缓解。多项研究表明伴随的“完全”或“主要”分子缓解，后者通常与JAK2V617F VAF降至5%以下相关，在一部分患者中，停用rIFN后伴有持续的骨髓形态正常化。这种MRD状态可以被认为是一种“操作性生物学治愈”（见下文）。

尽管有了这些结果，但直到最近，由于缺乏3期研究，rIFN-α在PV中的使用一直受到限制，因此rIFN-α仅被推荐用于特定患者，例如对HU耐药或不耐受的患者。由于rIFN-α治疗在世界范围内仍然极其异质，其使用建议受当地经验影响，因此部分PV领域的专家综述和建议未能认识到早期使用rIFN-α治疗的有益效果。然而幸运的是，一个新时代正在到来，其中早期使用rIFN-α（也用于低危患者）的理由和观点得到强调并日益被认可，从而支持关于早期干扰素干预获益的报告和其他报告。这种从“观察等待策略”到“早期rIFN-α治疗”的模式转变，部分基于最近的随机试验结果，这些结果证实并提供了其有效性和安全性的进一步证据。下文对此进行描述。

PV中干扰素的随机研究表明其安全性和有效性

历史上，第一个干扰素对比单纯静脉放血的随机试验发生在大约30年前，使用的是淋巴母细胞样IFN-α。PVSG标准用于诊断22名年龄小于70岁的患者。每组的治疗仅持续5个月，然后交叉治疗。所有接受干扰素治疗的患者的PV症状“大大减轻”，并且不再需要静脉放血。14名患者中有6名脾脏大小减小。治疗前的染色体分析显示50个细胞中有3个存在i(17q)，在IFN治疗3个月后恢复正常。注意到铁缺乏得到纠正，骨髓铁储存恢复。22名患者中有18名出现轻度流感样症状，但未导致任何患者停药。作者认为他们的结果“明确证明IFN在控制骨髓增殖过程的所有临床方面优于PHLEB-O”。该研究存在明显的局限性，但它表明了IFN优于PHLEB-O，虽然是短期疗效。

不幸的是，直到最近才组织其他随机试验。在接下来的20年中，约2000名PV患者在大约20项2期研究中接受了各种类型的干扰素治疗。

最近，进行了四项关于rIFN-α在PV中有效性和安全性的大型随机研究：PROUD和CONTINUATION-PV 3期试验、DALIAH试验、MPN-Consortium试验以及低危PV患者罗培干扰素试验。

PROUD和CONTINUATION-PV研究：5至7.3年的治疗结果

EMA于2019年批准罗培干扰素用于ELN定义的高危PV患者，前提是无症状性脾肿大。值得注意的是，PV中的症状性脾肿大是一个奇怪的排除标准，因为先前的研究和最近的一项系统研究表明，这在诊断时是罕见事件，并且在没有进展为PP-MF的情况下很少发生，而在PP-MF中该药物可能有帮助。PROUD-PV是第一项比较HU与rIFN-α作为初始治疗用于需要细胞减灭治疗的ELN定义的高危PV患者的研究。一年后，它显示罗培干扰素治疗的非劣效性。后续的CONTINUATION-PV试验显示罗培干扰素在实现完全血液学反应和诱导分子反应方面具有明确的优势。5年结果显示，罗培干扰素在实现和维持完全血液学反应和深度分子反应方面优于HU治疗，因此罗培干扰素组的分子反应率显著高于对照组(65/94 [69.1%] vs 16/74 [21.6%]，p<0.0001)。重要的是，在罗培干扰素治疗期间，中位JAK2V617F VAF从基线时的37.3%持续下降至60个月时的8.5%。在对照组中，中位JAK2V617F VAF从基线时的38.1%降至12个月时的18.2%，但在60个月时反弹至44.4%。在60个月时，50/92（54.3%）的罗培干扰素治疗患者实现了JAK2V617F VAF < 10%，但发生在基线年龄更小、JAK2V617F VAF更低的患者中。此外，JAK2V617F VAF < 10%与60个月时更高的完全血液学反应率相关。18/92（19.6%）接受罗培干扰素的患者JAK2V617F VAF降至<1%。对照组中只有1名患者（1.4%）在60个月时达到VAF < 1%。

罗培干扰素在每2-4周350-500μg的维持剂量下耐受性良好；副作用虽然类型不同，但在两组中发生的频率大致相同：HU组79%，罗培干扰素组79%。此外，没有出现新的毒性迹象。罗培干扰素组发生1例MF，而HU组发生2例MF和2例急性白血病。这些早期发现提示性的，并且与一项长期单中心回顾性研究一致，该研究显示在ELN定义的低危患者中，接受rIFN-α治疗的PV患者与接受HU或PHLEB-O的患者相比，无骨髓纤维化生存期更优越；在ELN定义的高危患者中，接受rIFN治疗的患者与接受HU或单纯静脉放血的患者相比，总生存期更优越。对接受罗培干扰素治疗长达7.3年的患者的安全性数据更新显示，无事件生存期持续优越。罗培干扰素组只有14/127（11.0%）的患者因药物相关毒性停药，而HU/BAT组有3/127（2.4%）停药。有人提出，罗培干扰素组较高的停药率可能反映了对潜在副作用更严格的监测，但这显然可能与药物相关。分子反应(MR)（JAK2V617F VAF降低）的临床意义一直存在争议，因此PROUD和CONTINUATION-PV的最新结果非常有趣，首次显示分子反应与早期PV患者的无事件生存期改善相关。MR与EFS之间的相关性此前已在MAJIC-PV研究中得到证实，该研究包括对HU耐药/不耐受的高危PV患者，接受芦可替尼治疗；以及在一组77名接受芦可替尼治疗的PV和ET患者中，中位治疗8年，并通过连续测量JAK2V617F VAF进行前瞻性随访。

DALIAH试验

DALIAH试验是一项开放标签、随机、III期试验，比较了两种不同rIFN-α制剂与HU在202名新诊断MPN患者中的疗效和安全性，其中89名患有PV。为减少毒性和停药，rIFN-α以低剂量初始给药。剂量以反应驱动的方式在预先指定的时间点增加，以在4个月和12个月时达到完全血液学反应。达到CHR的患者JAK2V617F VAF的降低幅度显著大于未达到CHR的患者。重要的是，在接受rIFN-α治疗的患者中，JAK2V617F VAF显示出缓慢但持续的下降，在60个月时没有平台期证据。相比之下，在HU组中，JAK2V617F VAF的初始快速下降是短暂的，意味着在60个月时，pegIFN-α组的JAK2V617F VAF较基线降低更大。对120个基因进行了NGS评估。值得注意的是，DNMT3A突变在接受rIFN-α治疗的患者中比接受HU治疗的患者更常见；在未达到CHR的rIFN-α治疗患者中也显著更常见。这可能是由治疗耐药的亚克隆或与JAK2V617F克隆平行发展的遗传无关克隆解释的。由于许多50岁以上的成年人有CHIP证据，最常见涉及DNMT3A突变，因此合理地得出结论，治疗中新出现的DNMT3A突变在基线时预先存在，并被rIFN-α治疗选择出来。DNMT3A突变与未能达到CHR和主要分子缓解之间的关联先前已有报道。这种现象也在JAK2V617F小鼠中得到证实，其中DNMT3A的遗传缺失赋予了对rIFN-α的耐药性。DNMT3A突变与干细胞和祖细胞对rIFN-α耐药之间关联的机制可能是JAK2V617F突变HSPC的异常自我更新和促炎信号增加。然而，重要的是，最近一项针对247名PV患者的回顾性单中心研究（其中646名患者的总PV队列中可进行NGS检测）报告，DNMT3A与rIFN-α治疗结果之间没有关联。在这个大队列中，在34名患者中鉴定出总共37个DNMT3A突变，他们在实现CHR的可能性、达到CHR的时间以及分子反应方面与没有DNMT3A的患者结果相似。与没有该突变的IFN-PV亚组相比，患有DNMT3A突变的患者在OS或无事件生存期方面没有差异。这些结果强烈表明，DNMT3A突变的存在不应影响开始rIFN-α治疗的决定，也不应影响在治疗中出现DNMT3A时停药的决定。

尽管采用低剂量方案，DALIAH试验中仍有28名（37%）接受rIFN-α治疗的PV患者因毒性停药。这与罗培干扰素α-2b研究形成对比，在该研究中，rIFN-α相对耐受良好，即使在老年患者中也是如此。DALIAH试验与其他pegIFNα-2a试验之间因毒性导致的停药率差异令人惊讶，需要进一步研究。DALIAH试验中较高的停药率可能是医生依赖性的。

MPD-RC 112联盟试验

这项随机pegIFNα-2a对比HU试验纳入了87名高危PV患者。在12个月时，pegIFNα-2a组的CR率为28%，HU组为30%；pegIFNα-2a治疗组有65%的患者实现了无需静脉放血的血细胞比容控制，而HU组为43%。更多接受rIFN治疗的患者实现了JAK2V617F VAF的降低，从基线到24个月持续下降，而JAK2V617F在HU组12个月后增加。在血栓事件或疾病进展方面没有注意到差异。结论是，在1年时，pegIFNα-2a和HU对治疗PV都有效。基于许多2期试验、PROUD-CONTINUATION研究和DALIAH试验，1年的治疗时间不足以确定HU与pegIFN-α相比的药物优越性。

罗培干扰素α-2b低危PV试验

ELN/NCCN对低危PV患者使用静脉放血和小剂量阿司匹林进行维持治疗的建议已被注意到。2025年，NCCN建议更新，将罗培干扰素作为有症状低危疾病患者的2A类治疗选择；它仍然是高危患者的治疗选择。如前所述，相信疾病修饰药物应在疾病初期或早期使用，因为它可能影响生存。在此背景下，在ELN定义的低危PV患者中进行的随机单纯静脉放血对比罗培干扰素研究令人信服地证实了先前30年获得的数据，即rIFN-α比单纯静脉放血更安全、更有效。在该试验中，将固定剂量的罗培干扰素（每2周100μg）与单纯静脉放血加阿司匹林在ELN定义的低危PV患者中进行了比较。主要终点是12个月内维持中位血细胞比容值≤45%且无疾病进展的患者比例。在入组前100名患者（相当于预期样本量的2/3）后12个月进行的预先计划的中期分析显示，罗培干扰素组达到主要终点的患者比例为84%，优于单纯静脉放血组的66%。在该组中，42%的患者报告了至少一次不良事件，而实验组为78%，其中50名患者中有48%的不良事件归因于罗培干扰素，而标准组50名患者中只有6%的不良事件归因于治疗。重要的是，添加罗培干扰素并未增加严重不良事件的频率。标准组患者未记录到治疗退出，但罗培干扰素组有6%的患者发生治疗退出。由于罗培干扰素令人信服的疗效，数据安全监测委员会决定停止患者招募，并对入组患者继续随访2年，此时罗培干扰素在维持血细胞比容目标方面仍然优于单纯静脉放血。罗培干扰素应答者经历中度/重度症状（标准剂量组33% vs. 67%）和可触及脾肿大(14% vs. 37%)的频率较低，并显示铁蛋白水平和血细胞计数正常化。未注意到剂量限制性副作用或毒性。

5年随访后的最终分析证实了最初的积极报告。值得注意的是，在前2年，33%的患者因“缺乏反应”、不良事件或撤回同意而停用罗培干扰素。停药的两个主要原因是未能将HCT控制在目标范围内（19%）和发生不良事件（14%）。推测该低危PV研究中固定剂量100μg可能是未能将HCT控制在目标范围内的原因。因此，更高的剂量可能产生更高的反应率而不增加毒性，如PROUD-CONTINUATION研究所示，其中罗培干扰素α-2b的平均剂量是低危PV试验的4-5倍，但因不良事件导致的药物停药率仅为13%。这些结果很重要，因为它们证实了rIFN-α在PV中的早期疾病控制。重要的是，在他们对低危PV患者的5年随访罗培干扰素研究中，“药物生存率”仅为58%，意味着42%的患者已停药。停药的主要原因是未能将HCT控制在目标范围内（19%）和不良事件（14%），因此与PROUD CONTINUATION研究中记录的13%的发生率非常相似。表4提供了PV中传统IFN和聚乙二醇化IFN的关键注册试验概述。

ELN专家小组对PV治疗的建议与作者有何不同？

一些血液学家尽管有低危PV试验的结果，仍然继续使用单纯静脉放血治疗低危患者。2022年，ELN发布了低危患者出现某些症状、体征或实验室异常时使用降细胞治疗的标准。一个由ELN PV研究者组成的专家小组发布了使用rIFN-α治疗PV的建议，建议对于ELN定义的低危PV患者，如果满足以下至少一项标准，则应使用罗培干扰素或pegIFNα-2a进行细胞减灭治疗：严格定义的对静脉放血不耐受、症状性进行性脾肿大、持续白细胞增多(WBC >15 × 10⁹/L)、进行性白细胞增多（如果基线计数 < 10 × 10⁹/L，则至少增加100%；如果基线白细胞计数 > 10 × 10⁹/L，则至少增加50%）、“极端”血小板增多（>1500 × 10⁹ /L)、尽管进行静脉放血但血细胞比容控制不佳、高心血管风险和持续高症状负担。该小组还建议对HU耐药或不耐受的患者使用rIFN-α或芦可替尼。

由于rIFN-α在相当多的PV患者中可诱导完全血液学和分子缓解，专家小组的建议具有挑战性。作者相信，低危PV 2期试验和延续研究的最终报告提供了确凿证据，证明罗培干扰素优于PHLEB-O,，强烈支持在所有符合条件的低危患者中初始使用rIFN-α，以阻止血栓事件和疾病进展（白细胞增多、血小板增多和脾肿大进展）。这些结果与过去30年的大量研究和临床经验一致，即早期使用rIFN-α治疗PV在控制升高的血细胞计数方面非常有效。重要的是，长期使用rIFN-α治疗可改善低危PV患者的无骨髓纤维化生存期。此外，JAK2V617F动力学的数据驱动分析表明，早期使用rIFN-α可缩短获得分子反应所需的时间。最后，年轻患者可能具有更具侵袭性的疾病，这意味着需要更早地用rIFN-α治疗。

先前关于白细胞增多、血栓形成、白血病转化和生存之间相关性的研究显示了相互矛盾的结果。一项瑞典-法国研究表明白细胞增多与生存受损相关，最近一项针对520名PV患者的大型回顾性研究显示，持续白细胞增多与向MF、MDS和急性白血病的疾病演变相关。血细胞比容值和血小板计数与疾病演变或血栓形成无关。持续白细胞增多与血栓形成相关。另一方面，在REVEAL研究中，持续白细胞增多增加了血栓事件的风险，即使血细胞比容正常，并表明白细胞计数控制在减少血栓并发症方面很重要。更多证据正在积累，表明白细胞增多与PV中动脉和静脉血栓形成的风险增加相关。值得注意的是，在PV中，中性粒细胞不仅是血栓形成的致病环节，在PV中也可导致慢性炎症。

由于这些强有力的提示性证据，建议使PV中升高的白细胞计数正常化，因为它可能是血栓形成的危险因素，而且也是慢性炎症的生物标志物——疾病进展的驱动力。因此，作者强烈支持上述通过初始使用rIFN-α使PV中升高的白细胞计数和血小板计数正常化的建议。作者设想这些建议或将被纳入ELN建议的下一次修订中。

几乎所有PV患者在发病时都有不同严重程度的全身症状，影响生活质量。由于反复静脉放血导致的严重铁缺乏加剧了症状复合体。疾病发病时的症状性脾肿大很少见，但当发生进行性脾肿大时，通常预示着PP-MF的开始。考虑到rIFN-α能有效使大多数PV患者升高的白细胞和血小板计数正常化，同时降低JAK2V617F VAF，重要的是要注意JAK2V617F突变与心血管疾病风险增加相关，包括冠状动脉钙化、缺血性卒中和主动脉瘤，以及肺动脉高压(PH)。此外，JAK2V617F突变诱导基因组不稳定性，并为出现附加体细胞突变（特别是TET2和DNMT3A突变）提供遗传背景，这些突变也与心血管疾病风险增加相关。

根据ELN建议，高危患者应首先使用HU治疗，如果出现难治或耐药阶段，则使用rIFN-α或芦可替尼。这些建议并非基于证据，也没有随机试验在HU难治性耐药阶段比较这两种药物。

芦可替尼是一种有效的免疫抑制剂，与感染风险增加（尤其是尿路感染和水痘带状疱疹）以及皮肤癌和恶性淋巴瘤风险增加相关。尽管对HU耐药或不耐受的PV患者接受芦可替尼治疗导致JAK2V617F VAF降低，并增加了无事件生存期和总生存期，另一项研究也证实了这一点，显示20%接受芦可替尼治疗的PV和ET患者出现深度和持久的分子反应，包括VAF稳定≤2%，8%达到完全分子反应，在此情况下不太可能在rIFN-α之前使用芦可替尼，因为它不具有疾病修饰作用，而rIFN-α具有。最近这一观点得到了证实。

真性红细胞增多症中的微小残留病：长期rIFN-α治疗后能否达到？

在一部分接受rIFN-α治疗至少3-5年的PV患者中，可以维持正常的血细胞计数和低JAK2V617F VAF(< 5%)，有些甚至具有正常或基本正常的骨髓组织学。停用rIFN-α后，正常的血细胞计数和低JAK2V617F VAF可能维持2-3年，这些rIFN-α长期治疗的令人鼓舞的结果可以被描述为MRD。迫切需要研究来表征这部分患者，从而也可能修改MRD定义。初步数据表明，达到MRD的患者也是非吸烟者，并且没有明显的炎症驱动的合并症。这与吸烟是一种高效的系统性炎症刺激物、会损害MPN治疗中rIFN-α反应的观察结果一致。未解决的问题是MRD是否与生存期增加相关，以及在达到这种状态时是否应继续rIFN-α治疗。长期rIFN-α治疗不仅与持久的血液学和深度分子反应相关，还与改善的无事件生存期相关的发现，支持了这些发现也可能转化为改善的总生存期的观点。

几项研究报告了完全分子缓解（CMR），但在作者的经验中，如果使用高灵敏度的数字PCR，从未发生CMR。此外，在达到CMR的患者中没有同时报告骨髓活检；这很重要，因为如后所述，这些患者可能存在持续的骨髓异常。

真性红细胞增多症中是否停用rIFN-α？

尽管缺乏前瞻性研究，但作者的经验表明，仅治疗2-3年的患者最终会在3-6个月后复发，血细胞计数和JAK2V617F VAF升高。然而，迫切需要精心设计的“STOP干扰素”研究来评估停用和重新开始rIFN-α的最佳时间点。到目前为止，建议用rIFN-α治疗至少5年。重要的是，使用JAK2V617F VAF（例如<5%）和持续正常的血细胞计数作为停药的标准可能有问题，因为如上所述，PV的持续骨髓异常（包括细胞过多、巨核细胞增生和不典型性以及网状纤维化）可能持续存在。因此，分子和骨髓发现并不总是同步的。如果骨髓仍然异常，建议继续治疗，因为推测这些患者注定会复发。当这种情况发生时，患者再次处于“危险之中”，最终将需要静脉放血，并且可能需要恢复“诱导”剂量的rIFN治疗。然而，患者的偏好仍然很重要。经过讨论后，一些患者可能会选择不顾一切地停止治疗并寻求药物休息。总体而言，目前的经验表明，在未明确的时间内停止治疗没有不良后果，以低JAK2V617F VAF本身为标志。显然也还需要仔细随访。

法国MPN小组研究了MPN患者停用rIFN-α后血细胞计数和JAK2V617F VAF的动态变化，包括171名PV患者。该研究证实，停药时的JAK2V617F VAF很重要。停药时JAK2V617F VAF≥10%与较低的长期CHR相关，强化了先前关于停药时JAK2V617F VAF重要性的评论。这表明在暂停rIFN-α之前，JAK2V617F VAF应至少降至<10%，最好<5%，但需要确认性研究。此外，建议在停用rIFN-α前对所有患者进行骨髓活检。重要的是，在这项研究中，停药患者和继续rIFN-α患者之间的无事件生存期和总生存期没有显著差异。因此，根据这项研究，对于达到CHR且停药时JAK2V617F VAF低于10%的PV患者，无论骨髓状态如何，停用或暂停rIFN-α是一种安全的策略。值得注意的是，复发患者未出现rIFN-α耐药。

早期使用rIFN-α治疗的理由

作者相信，从诊断时开始rIFN-α治疗优于维持性PHLEB-O（一种“观察等待”策略），后者可能发生克隆扩增，并增加低危PV患者发生主要血栓形成和MF的风险。通过降低JAK2V617F VAF，rIFN-α还降低了与血栓形成相关的重要危险因素，并可能降低PV中几种JAK2V617F驱动的炎症相关合并症，如心血管疾病，包括冠状动脉钙化、主动脉瘤和肺动脉高压。当疾病处于“早期”，且尚未发展出表型MF时，rIFN-α诱导CHR和分子反应的潜力更大。

在育龄期女性中，早期启动rIFN-α治疗的一个特别令人信服的论点。干扰素-α是唯一具有长期、良好记录的受孕、妊娠和哺乳期安全性的疾病修饰性降细胞疗法。在尝试怀孕前尽早开始干扰素治疗，可使女性达到稳定的血液学控制，降低JAK2V617F等位基因负荷，从而改善PV特有的炎症和促血栓形成状态。这些效应具有临床相关性，因为控制不良的血细胞比容、白细胞增多和血小板增多与流产、胎盘功能不全、宫内生长受限、早产和母体血栓形成的风险增加相关。与在妊娠期禁忌使用的HU、其他细胞减灭剂或芦可替尼不同，rIFN-α治疗可以安全地持续整个孕期，确保不间断的疾病控制。因此，在年轻PV女性中早期启动rIFN-α治疗不仅在生物学上合理，而且是优化母胎结局和支持安全计划生育的重要策略。

慢性炎症和免疫失调被认为是导致骨髓纤维化和白血病转化风险增加的主要驱动力，很可能是由炎症介导的（JAK2V617F驱动的）基因组不稳定性增加所致。从这个角度来看，尽可能早地中断恶性自我延续的炎症循环似乎是合理的，此时rIFN-α是实现主要分子缓解、JAK2V617F VAF降低和MRD状态的最佳候选药物，并且是唯一能够拯救正常静止干细胞和恢复多克隆造血的药物。rIFN-α恢复多克隆造血的能力在PV早期阶段直觉上比在向PP-MF发展的过渡阶段要好得多，后者的JAK2V617F VAF高得多，慢性炎症状态也相应更高。通过在PV早期阶段使用rIFN-α，反应也可能增强，考虑到慢性炎症可能会损害rIFN-α的反应。慢性炎症状态与rIFN-α反应之间的这种关联得到了在接受Pegasys治疗的患者中联合使用芦可替尼或他汀类药物的有利影响的支持，这可能由芦可替尼和他汀类药物具有强大的抗炎能力解释。慢性炎症在PV中的作用及其对rIFN-α反应的影响已得到最新发现的进一步证实，即安第斯富集的NFKB1单倍型在PV中降低炎症、HIF活性、促血栓形成基因的失调，并增加罗培诱导的PV缓解。最后，PV和相关MPN与第二癌症的风险增加相关，与背景人群中相同癌症相比，预后更差。在此背景下，推测早期使用rIFN治疗可能通过改善缺陷的肿瘤免疫监视来降低第二癌症的风险并改善总生存期，因为不受控制的骨髓增殖伴白细胞增多和血小板增多也会增加癌症侵袭性。

结论与展望

2022年的ELN建议强调降低PV的血栓风险，同时尽量减少对症状和向PP-MF及白血病转化风险的关注。作者提供了对PV患者早期使用rIFN-α治疗的理由，特别是那些“年轻”于60岁的患者。作者还强调，部分患者可能在停用rIFN-α后24个多月内维持完全血液学和主要分子缓解。作者相信，在过去5年中完成的随机试验支持在所有PV患者中早期使用rIFN-α，除非存在使用禁忌。

期待未来治疗目标的模式转变，不仅包括减轻症状负担和主要血栓风险，还包括实现长期缓解、MRD以及一部分患者停药。考虑到慢性炎症作为MPN疾病进展驱动力的重要作用，这一前景可能意味着PV的未来治疗将是rIFN-α与靶向慢性炎症状态的药物（如他汀类药物）的联合治疗，也可以降低与MPN中第二癌症相关的癌症相关死亡率。rIFN-α与他汀类和/或有效的JAK1-2抑制剂治疗的联合可能是一种高效的三联疗法，可以在更短的时间内实现炎症和血栓促进性JAK2V617F突变的更快减少以及骨髓正常化——甚至在2年后也是如此。

干扰素-α选择性靶向JAK2突变克隆，但在很大程度上不影响甚至允许至少DNMT3A和ASXL1突变克隆的扩增，同时也能靶向一部分PV患者中的TET2克隆，这一观察结果突显了一个重要的治疗边界。这些“乘客突变“”代表了从CHIP阶段向MPNs以及在向MF和白血病转化的生物学连续体中克隆扩增和进化的潜在储库。这强调了一个关键的概念转变：干扰素-α可能在克隆多样化发生之前的早期最有效，从而支持在CHIP/早期MPN阶段（当疾病仍然遗传上简单且生物学上可逆时）进行干预。未来的努力应集中于突变特异性监测、克隆拦截策略以及基于干扰素的合理联合治疗，旨在防止克隆逃逸和恶性进展，以及预防MPNs中常见的炎症驱动疾病，如心血管疾病，这些疾病与JAK2V617F突变以及非驱动DTA突变紧密相关。基于最新的丹麦研究，这些研究证明CHIP-JAK2V617F增加全因死亡率，即使在VAF<1%时也是如此，并且在VAF>1%时增加血管疾病，并且CHIP-JAK2V617F与7-10年内发展为明显MPN的风险显著增加相关，作者设想在不久的将来启动前瞻性研究，探索在CHIP阶段用rIFN-α靶向JAK2V617突变是否真的可以根除克隆，从而阻止主要血栓形成和其他JAK2V617F驱动的并发症和合并症的发生，也包括明显MPN的发展。由于JAK2V617F突变在背景人群中的患病率比以前认识到的要高得多，并且与心血管疾病相关，筛查有携带JAK2V617F突变风险的患者的创新策略也可能揭示大量未识别的MPN患者，这些患者未被诊断，面临在脑、心、肺和其他部位发生潜在危及生命或致残性血栓的风险增加。通过更早的诊断，有机会为这些患者提供rIFN-α治疗，这可能更有效、耐受性更好，并且在尽可能早的时间点实施具有成本效益。这一创新策略的动力源是CHIP诊所——预防医学的催化剂。