Nature重磅：耶鲁大学发现CAR-NK疗法超级增强因子，实体瘤实现100%清除！

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在对抗癌症的武器库中，免疫细胞疗法正扮演着越来越重要的角色。其中，CAR-NK细胞疗法因其独特优势备受关注。然而，它在攻击实体瘤时却常常“力不从心”。如今，一项来自耶鲁大学的里程碑式研究，为CAR-NK细胞装上了强大的“新引擎”，使其在多种实体瘤动物模型中实现了惊人的100%完全缓解，将这一疗法推向了全新的高度。

CAR-NK疗法

CAR-NK疗法，即嵌合抗原受体自然杀伤细胞疗法。与更为人熟知的CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法具有几大突出优势：它引发严重副作用的风险更低；几乎不会导致移植物抗宿主病；更重要的是，它可大规模生产等优势。这些优势使其在血液肿瘤治疗中已展现出巨大潜力。

然而，当面对乳腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤时，CAR-NK细胞却屡屡受挫。实体瘤并非松散的组织，它会构筑一个复杂的微环境，犹如一座坚固的堡垒。CAR-NK细胞在这里面临三大难题：难以有效浸润到肿瘤内部；在恶劣环境中存活和增殖的时间有限；易受肿瘤微环境抑制等关键阻碍。这些障碍严重限制了CAR-NK疗法在实体瘤中的疗效。

发现“超级增强因子”：OR7A10

如何突破这些障碍？耶鲁大学的研究团队独辟蹊径，他们没有在已知的靶点上修修补补，而是决定进行一次大规模的“海选”，寻找那些能赋予CAR-NK细胞更强战斗力的未知基因。

2026年2月25日，该团队在顶级学术期刊《自然》上发表了他们的研究成果。他们采用了一种先进的体内基因筛选技术，对大量候选基因进行了两轮严格的“功能获得性”筛选。最终，一个名为 OR7A10的基因 脱颖而出，被证明是增强CAR-NK抗肿瘤功能最强大、最稳定的“超级增强因子”。

OR7A10编码的是一种G蛋白偶联受体。有趣的是，这个受体在正常的人类NK细胞中几乎不表达，其功能此前在NK细胞中也未被阐明。这意味耶鲁团队发现了一个全新的、潜力巨大的工具。

研究人员采用了一种简单高效的cDNA过表达技术，成功将OR7A10基因整合到了CAR-NK细胞中，制造出了“OR7A10工程化CAR-NK细胞”。随后，一系列实验证明了这种改造带来的全方位性能提升：

在体外实验中，这些经过改造的“CAR-NK细胞”展现出了令人惊叹的能力：

• 杀伤力倍增：对结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种实体瘤细胞系的杀伤能力显著增强。

• 功能全面强化：细胞的增殖能力、活化水平、以及细胞因子分泌等能力都得到了全面提升。

• 代谢适应性增强：细胞的线粒体功能、耗氧率等代谢指标得到改善，使其在营养匮乏的肿瘤微环境中也能保持“体力充沛”。

• 抵抗免疫抑制：能有效抵御肿瘤微环境中多种免疫抑制因素的干扰，保持攻击状态。

实验室的结果令人振奋，但真正的考验在活体动物模型中。研究人员在多种实体瘤小鼠模型中对改造后的CAR-NK细胞进行了测试，包括结直肠癌、原位乳腺癌和原位卵巢癌模型。

结果堪称革命性。在所有测试模型中，OR7A10工程化CAR-NK细胞都展现出了卓越的抗肿瘤效果。尤其在原位乳腺癌模型中，所有接受治疗的小鼠都实现了100%的完全缓解——这意味着影像学检测不到任何肿瘤存在，并且小鼠获得了长期的生存获益。肿瘤被彻底清除，且疗效持久。

一项新疗法能否成功转化，疗效之外，安全性与生产的可行性同样关键。令人欣慰的是，研究显示，装载了OR7A10的CAR-NK细胞依然保持了该疗法固有的高安全性特征，在实验中未观察到细胞因子风暴或明显的器官毒性。

此外，从生产角度看，这一改造策略极具优势。OR7A10可以通过单一载体实现高效表达，无需复杂的基因编辑步骤，这大幅简化了生产工艺，降低了制造成本和复杂性，使得大规模生产“现货型”产品成为可能，为未来的临床广泛应用铺平了道路。

总结与展望

耶鲁大学的这项研究，首次揭示了OR7A10这个GPCR在调控NK细胞功能中的关键作用。更重要的是，它不仅仅是一个基础科学发现，更提供了一种即插即用、能直接转化为临床应用的全新策略。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8