脊髓水平胞外信号调节激酶在急慢性瘙痒中的作用及研究进展

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【综述】

瘙痒是一种普遍存在的症状，流行病学报道显示，全球范围内瘙痒的平均患病率为39.8%。根据持续时间，瘙痒可以分为急性和慢性，急性瘙痒持续时间短，慢性瘙痒持续6周以上。疼痛和瘙痒虽是两种不同的体表感觉，但二者在信号转导通路上存在明显重叠。

丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen‑activation protein kinase, MAPK）家族包括胞外信号调节激酶（extracellular signal‑regulated kinase, ERK）、c‑Jun氨基末端激酶、p38MAPK和ERK5亚家族，是传递胞外信号至胞内的重要信号通路。ERK亚家族包括ERK1和ERK2，二者具有很高的同源性，常一起被激活，磷酸化ERK（phosphorylated‑ERK, p‑ERK）被认为是在脊髓水平神经元兴奋的一个标志物。近年来大量研究表明，ERK/MAPK参与长时程增强、记忆、疼痛中枢敏化等多种神经可塑性变化。ERK1/2的激活在脊髓背角神经元中整合多条信号转导途径，提示其在脊髓背角神经元信号转导中的重要性。最新研究表明脊髓p‑ERK参与多种致痒物质引起的瘙痒，且日益被视为是调控致敏性瘙痒信号神经元的关键因素，它构成了顽固性瘙痒中神经可塑性和中枢致敏性的基础。现就其参与急慢性瘙痒发生的机制进行综述，以期为急慢性瘙痒的临床治疗及针对ERK信号通路相关药物的研发提供理论依据。

1 ERK在急性瘙痒中的作用

1.1　ERK与阿片类药物诱发的瘙痒

椎管内应用阿片类药物（如吗啡）可以为患者在围手术期提供有效镇痛，但常常诱发皮肤瘙痒，极大影响其镇痛效能及患者满意度。Liu等研究发现，存在于脊髓背角Ⅰ板层的μ阿片受体（μ opioid receptor, MOR）亚型MORD1与胃泌素释放肽受体（gastrin‑releasing peptide receptor, GRPR）形成异二聚体，吗啡通过与MORD1结合引起GRPR和MORD1内化并且交叉激活GRPR，导致磷脂酶C/三磷酸肌醇受体/Ca2+信号通路的激活，从而导致瘙痒。Wang等研究表明，吗啡与MOR结合后抑制了γ‑氨基丁酸能抑制性中间神经元，对表达GRPR的兴奋性神经元产生允许作用，从而引发瘙痒。

N‑甲基‑D天冬氨酸受体是中枢神经系统关键的谷氨酸离子型受体，该受体参与痒觉在脊髓背角的传递。Shen等在小鼠鞘内注射吗啡致瘙痒模型中发现，鞘内注射吗啡可引起腰段脊髓p‑ERK1/2水平显著增加，且被N‑甲基‑D天冬氨酸受体拮抗剂所抑制；使用MAPK激酶抑制剂U0126能减轻吗啡引起的瘙痒，但不影响镇痛效果。这表明脊髓p‑ERK可能有助于鞘内注射吗啡引起的瘙痒。研究表明，干扰素刺激因子激动剂通过上调tank‑结合激酶‑1、干扰素调节因子3，产生Ⅰ型干扰素（包括α干扰素和β干扰素），该级联反应可以减轻阿片类药物引起的瘙痒，研究发现脊髓ERK在给予吗啡后30 min快速磷酸化，并且首次报道了重组α干扰素下调了神经轴索阿片类药物诱导的急性瘙痒小鼠脊髓p‑ERK，表明抑制p‑ERK介导的中枢致敏作用与干扰素刺激因子激动剂治疗病理性瘙痒的机制有关，Ⅰ型干扰素是否通过调节脊髓瘙痒特异性神经元上的GRPR来限制p‑ERK，值得进一步探究。Pei等发现脊髓胱天蛋白酶6对蛋白激酶M（protein kinase M, PKM）ζ磷酸化的调节在吗啡诱导的瘙痒发展中发挥重要作用；研究发现，小鼠鞘内给予吗啡30 min后脊髓p‑ERK增加，而预先给予PKMζ抑制剂ZIP下调了p‑ERK表达；ZIP同样可以降低重组胱天蛋白酶6引起的脊髓p‑ERK表达，表明PKMζ介导p‑ERK参与吗啡诱导的急性瘙痒。

1.2　ERK与组胺依赖性瘙痒

对抗组胺药物治疗有效的瘙痒称为组胺依赖性瘙痒。组胺主要由肥大细胞脱颗粒释放，组胺H1受体（histamine H1 receptor, H1R）和组胺H4受体（histamine H4 receptor, H4R）在背根神经节痒觉神经元中表达并介导组胺诱导的瘙痒。

Zhang等在组胺和化合物48/80诱导急性组胺依赖性瘙痒小鼠模型中观察到剧烈抓挠反应，同时免疫荧光染色显示脊髓p‑ERK表达增加。给予H1R拮抗剂氯苯那敏、MAPK激酶抑制剂U0126均可显著降低组胺诱导的抓挠行为和p‑ERK表达。Matsuo等在中枢神经系统和周围神经系统ERK2条件性敲除小鼠模型研究中发现，中枢神经系统中条件性敲除ERK2的小鼠，对组胺诱发的化学性瘙痒反应明显减弱，而组胺进入对照小鼠皮肤时，脊髓ERK2被磷酸化，免疫组化染色也显示给药后脊髓背角p‑ERK1/2+细胞增多。Zhou等的研究显示，氧化应激是介导急性瘙痒的一个重要机制，在化合物48/80诱导的急性组胺性瘙痒小鼠模型的脊髓中，抗氧化剂可以通过抑制ERK信号缓解小鼠急性瘙痒反应，表明抑制脊髓中p‑ERK的表达可能是抗氧化治疗抑制瘙痒的一个重要原因。这些结果提示p‑ERK在急性组胺依赖性瘙痒信号的脊髓传递中起着关键作用。Jiang等研究了表达p‑ERK的脊髓神经元在组胺诱导瘙痒中的神经化学特征，结果显示，p‑ERK主要位于局部脊髓背角兴奋性神经元，进一步表明p‑ERK是处理脊髓瘙痒感觉的局部神经元回路的组成部分，且p‑ERK神经元同时在传递组胺诱导瘙痒相关信息到大脑高级区域中发挥作用。

1.3　ERK与非组胺性瘙痒

非组胺依赖性瘙痒对传统抗组胺药物不敏感，主要由氯喹、5‑羟色胺（5‑hydroxytryptamine, 5‑HT）、内外源性蛋白酶等瘙痒介质介导，一些G蛋白耦联受体（如Mas相关G蛋白耦联受体、蛋白酶激活受体和Takeda G蛋白耦联受体5）在非组胺依赖性瘙痒中起关键作用。Zhou等的研究表明，胍丁胺(一种内源性多胺）通过激活酸敏感离子通道3诱导非组胺依赖性瘙痒，提高脊髓中p‑ERK表达水平，且被酸敏感离子通道3抑制剂阿米洛利抑制，表明脊髓ERK的磷酸化在组胺非依赖性瘙痒中发挥作用。

Chen等研究表明，中缝背核和岛叶皮质都参与了加工急性痒觉，且中缝背核中的5‑HT能神经元向岛叶皮质发送投射。在氯喹诱导的急性非组胺依赖性瘙痒小鼠模型中，急性瘙痒刺激诱导了投射中5‑HT能神经元、中缝背核和岛叶皮质中p‑ERK神经元的表达，提示p‑ERK可能作为评估神经元激活的一个有效指标，进一步说明中缝背核‑岛叶皮质上行通路可能参与急性瘙痒信息的传递和调节。

2 ERK在慢性瘙痒中的作用

2.1　ERK与接触性皮炎

接触性皮炎是由于皮肤反复暴露于接触性过敏原或刺激性物质，从而引发过敏性接触性皮炎和（或）刺激性接触性皮炎，是一种由T细胞介导的延迟型Ⅳ型超敏反应。

在应用5%2，4，6‑三硝基氯苯诱导慢性接触性高敏反应的小鼠模型中，中枢神经系统ERK2条件性敲除小鼠自发抓挠行为显著减少，对照组小鼠脊髓ERK2的磷酸化水平增加。先前研究发现，在2，4‑二硝基氟苯（1‑fluoro‑2,4‑dinitrobenzene, DNFB）诱导的小鼠瘙痒初始阶段中观察到脊髓ERK激活，为了进一步确定ERK是否在脊髓中持续激活，探究其在慢性瘙痒发展中的作用，在DNFB诱导的过敏性接触性皮炎小鼠模型中，脊髓神经元中ERK持续激活，且被鞘内注射MAPK激酶抑制剂U0126所抑制，DNFB处理后H4R mRNA表达增加，H4R拮抗剂JNJ7777120显著抑制慢性瘙痒抓挠行为和脊髓ERK活化，而H4R激动剂4‑甲基组胺二盐酸盐诱导脊髓ERK活化，表明DNFB通过H4R诱导脊髓ERK活化，与组胺诱导的急性瘙痒是通过不同受体介导的。

Liu等在方酸二丁酯诱导的过敏性接触性皮炎小鼠模型的脊髓组织中发现，在上调基因中，ERK1/2级联反应的富集程度高。免疫荧光染色显示，ERK持续激活，且被MAPK激酶抑制剂U0126显著抑制。脊髓切片中部分p‑ERK+细胞和GRPR+细胞共表达，且小鼠鞘内注射GRP引起脊髓浅层ERK激活。在表达不同的瘙痒神经肽受体（利尿钠肽受体A、神经素B受体和生长抑素ⅡA受体）的中间神经元中观察到ERK的磷酸化，他们都将瘙痒信息传向GRPR+神经元。因此，ERK可能是GRPR受体激活后的下游关键信号通路。这些结果表明脊髓ERK通路持续激活在慢性瘙痒中起核心作用，可能构成慢性瘙痒发生的基础。

在二苯基环丙烯酮构建的小鼠接触性皮炎瘙痒模型中，对小鼠进行旷场、悬尾行为实验结果显示其处于焦虑、抑郁状态，且在参与了焦虑、抑郁和认知等多种功能的大脑重要中枢内侧前额叶皮质脑区共聚焦拍照计数中，p‑ERK阳性细胞相比对照组明显增多，提示接触性皮炎瘙痒状态下，中枢内侧前额叶皮质内神经元激活。该结果为进一步研究接触性皮炎的上位中枢机制提供形态学基础。

2.2　ERK与特应性皮炎

特应性皮炎涉及皮肤屏障破坏、免疫紊乱等，皮肤干燥是特应性皮炎的一个显著标志。在丙酮醚水（acetone‑ether‑water, AEW）诱导的干皮小鼠模型中发现脊髓p‑ERK表达增加，并与GRPR+神经元共标记。向AEW小鼠鞘内注射H4R拮抗剂可以抑制p‑ERK表达及瘙痒行为，给予p‑ERK抑制剂U0126可以缓解通过激活H4R诱导的抓挠行为以及AEW小鼠的自发抓挠行为，表明在AEW诱导的干皮小鼠中，脊髓H4R通过激活GRPR+神经元中的ERK信号介导瘙痒。

2.3　ERK与银屑病

银屑病又称牛皮癣，是一种慢性非传染性、毁容致残、无法治愈的疾病，临床上以红斑和鳞屑为特征，常累及关键功能部位（如面部、手掌），对患者生活质量和心理状况产生极大负面影响。研究表明，60%~90%的银屑病患者伴随瘙痒症状，且越来越多证据表明，瘙痒已经成为银屑病患者最常见的主观感受和最令其苦恼的疾病特征。由于银屑病引起皮肤病变，所以大多数关于瘙痒的研究都集中在银屑病患者周围皮肤病变的病理上，这些瘙痒介质在脊髓中激活的细胞内事件及下游通路仍未知。JSI287是一种小分子ERK抑制剂，可以减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮肤病变，减少皮肤中p‑ERK的表达，表明外周ERK在银屑病的发生中起作用。Liu等在咪喹莫特诱发的银屑病小鼠模型脊髓组织中同样发现，在上调基因中，ERK1/2级联反应的富集程度高，且存在ERK持续激活，小鼠瘙痒能被MAPK激酶抑制剂U0126显著抑制，结果表明，脊髓ERK激活在包括银屑病在内的慢性瘙痒脊髓传递中起作用。

3 结 语

虽然脊髓ERK激活在多种急慢性瘙痒中作用的基础研究已取得较大进展，但多数实验只停留在行为学层面，且对其上下游分子机制的深入探讨仍不足，故仍有许多问题亟待解决，未来的研究应包括以下几个方向： ① 已有证据表明ERK1/2在急慢性瘙痒的脊髓信号传递中发挥重要作用，但需要针对其在急慢性瘙痒的动物模型中开发相关靶向药物，系统验证其缓解瘙痒的疗效与安全性，为后续临床转化提供依据； ② ERK通路的具体作用机制尚未明了，ERK通路如何在脊髓水平的GRPR+神经元中发挥作用，未来的研究工作将着重于明确p‑ERK持续激活所触发的转录事件及其下游信号通路，以期深入揭示这些过程如何编码并介导慢性瘙痒的输出机制； ③ 探究MAPK家族其他成员是否参与脊髓痒觉的传递是今后研究的另一重点。上述方向的成果，将进一步为急慢性瘙痒的防治策略提供新的干预靶点并推动针对ERK信号通路相关药物的研发。

国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(1):67-71.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20250416‑01416